Erforschung von Signalparadigmen und Regulierung des muskarinischen Acetylcholinrezeptors M5 unter Verwendung dualsterischer und photoschaltbarer Liganden

• Antragstellerin: Dr. Sophie Anna Maria Steinmüller
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 538291523

Meine Bewerbung für das Walter-Benjamin-Fellowship konzentriert sich auf den muskarinischen Acetylcholinrezeptor M5 (M5R), der bei einer Vielzahl von Krankheiten eine Rolle spielt, die mit cholinerger Dysregulation einhergehen, darunter die Alzheimer-Krankheit, Schizophrenie und sogar Drogen- bzw. Arzneimittelabhängigkeit. Der M5-Subtyp ist ein führender Kandidat für die therapeutische Entwicklung und ist der am wenigsten häufig vorkommende, aber am selektivsten exprimierte Subtyp der muskarinischen Rezeptorfamilie, wodurch „off-Target“-Effekte minimiert werden. Trotz seines vielversprechenden Potenzials wurde der M5R bisher weitgehend übersehen, was auf das Fehlen selektiver pharmakologischer „Werkzeuge“ und eine Wissenslücke bezüglich seiner Signalübertragung und Regulierung zurückzuführen ist. Mein Ziel ist es, diese Wissenslücke durch die Entwicklung neuartiger Liganden, die M5R selektiv adressieren, zu schließen. In einem ersten Schritt werde ich diese Liganden aus einer Reihe von Verbindungen, die sowohl auf die allosterische als auch auf die orthosterische Bindestelle des M5R abzielen, identifizieren, indem ich ihre Wirksamkeit und Subtyp-Selektivität untersuche. Diese Liganden werden dann verwendet, um aufzuklären, wie die Signaltransduktion, Desensibilisierung und Herunterregulierung von M5R gesteuert werden. Für die Aufklärung dieser Mechanismen werden etablierte biochemische Aktivitätsmessungen und Biosensoren sowie konfokale Mikroskopie eingesetzt, um zu klären, wie die Signalübertragung initiiert, beeinflusst und reguliert wird. Hierfür sollen spezifische molekulare Effektoren und Mechanismen identifiziert und das Ergebnis der Signaltransduktion (z.B. transkriptionelle Antwort) analysiert werden. Darüber hinaus werden neuartige photoschaltbare Liganden eingesetzt, um die Signaltransduktion in räumlich-zeitlicher Weise zu steuern, was die Identifizierung neuer Paradigmen der Signaltransduktion in verschiedenen zellulären Kompartimenten ermöglichen wird. Diese Erkenntnisse werden wesentlich zu unserem Verständnis dieses noch gering erforschten Rezeptors und seiner spezifischen funktionellen Aufgaben beitragen und langfristig die Entwicklung therapeutischer Strategien für Abhängigkeit und neuropsychiatrische Störungen sowie für andere Erkrankungen ermöglichen, die mit einer fehlregulierten M5R-Funktion einhergehen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: James Hislop, Ph.D.