Untersuchung des Potentials von radiomarkierten, bakteriellen Signalpeptiden als nützliche Werkzeuge für die Grundlagenforschung und der diagnostischen Tumorbildgebung

• Antragsteller: Dr. Mark Bartholomä; Professor Dr. Bernd Bufe
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Radiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537709933

Zielspezifische Radiopharmaka für molekulare bildgebende Verfahren wie die Positronenemissionstomographie (PET) oder der Einzelphotonenemissionscomputertomographie (SPECT) helfen um präzise Informationen über das Vorhandensein bzw. das Expressionslevel von Tumormarkern in individuellen Patienten zu erhalten. Diese ermöglichen folglich ein besseres Patientenstaging und eine Patientenselektion, eine effektivere personalisierte Therapie sowie eine verbessertes Therapiemonitoring. In diesem Projekt möchten wir das Potential von radiomarkierten, bakteriellen Signalpeptidderivaten als diagnostische und therapeutische Werkzeuge für die Grundlagenforschung, die Tumorbildgebung und die Krebstherapie untersuchen. Bakterielle Signalpeptide sind hochaffine Liganden für Formylpeptidrezeptoren (FPR), die auf der Oberfläche bei einer Vielzahl von Krebsgeweben exprimiert werden. FPR sind Teil einer kleinen Familie an G-Protein gekoppelten Rezeptoren und stellen eine vielversprechende, allerdings bis dato wenig erforschte, Zielstruktur für die molekulare Bildgebung und Radiotherapie dar. Die Expression ist bei mehreren malignen Krebsarten hochreguliert, wie z.B. bei Glioblastomen, dreifach negativem Brustkrebs sowie bei Blasen-, Ovar-, Pankreas- und Leberkrebs. Anzumerken ist, dass die Hochregulierung der FPR Expression bei mehreren Tumorarten eindeutig mit einer erhöhten Malignität assoziiert ist. Zum Beispiel ist eine hohe FPR1 Expression beim fortschreitenden, humanen Darmkrebs mit einer schlechten Prognose verbunden, während eine starke FPR1 Expression beim Magenkrebs mit einem fortgeschrittenen Tumorstadium und einem schlechten Gesamtüberleben assoziiert ist. Darüber hinaus fördern die Rezeptoren die Malignität von Glioblastomen und spielen eine entscheidende Rolle beim Tumorzellenwachstum, der Invasion und der Produktion von angiogenetischen Faktoren. Die Entwicklung von Radioliganden für FPR kann folglich wichtige Werkzeuge für die Diagnose und die Behandlung insbesondere von malignen Krebsarten liefern. Wir haben kürzlich einige bakterielle Signalpeptide identifizieren können, die individuelle FPR in picomolaren Konzentrationen aktivieren können, was diese zu idealen Kandidaten für die Entwicklung von entsprechenden Radioliganden macht. Wir möchten diese bakteriellen Signalpeptide daher als Template für das Design von effektiven Rezeptorsubtypspezifischen Radioliganden nutzen und deren Anwendung für die Tumordiagnose und die Peptidrezeptorvermittelte Radionuklidtherapie von Tumoren mit endogener FPR Expression untersuchen. Hochaffine FPR- Subtypenspezifische Radioliganden sind ebenfalls für die Untersuchung von mehreren anderen Aspekten der FPR-Bologie von Interesse sind. Zum Beispiel wären diese hilfreich für die Beobachtung von Rezeptor-Liganden Interaktionen, Rezeptorspezifischen Permeabilität von Körperbarrieren von formylpeptiden und Änderungen in der Gewebeverteilung von FPR Subtypen in verschiedenen, pathologischen Zuständen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen