Vergleichende Untersuchung der Genealogie des Hepatitis-B-Virus

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Felix Drexler; Professor Dr. Dieter Glebe
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537500489

Obwohl seit den 1980er Jahren wirksame Impfstoffe gegen Hepatitis B zur Verfügung stehen, sterben weltweit jährlich mehr als 800.000 Menschen an den Folgen einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV; Familie Hepadnaviridae). In den letzten zehn Jahren wurden verschiedene tierische Hepadnaviren beschrieben, darunter ein Fledermaus-HBV (TMBHBV), das in der Lage ist, menschliche Hepatozyten zu infizieren, was darauf hindeutet, dass es zoonotische HBVs gibt und dass die Makroevolutionsgeschichte von HBV komplexer als bisher angenommen ist. Das Auftreten von HBV in Primaten könnte eng mit der Verwendung des NTCP-Rezeptormoleküls für den Eintritt in Hepatozyten verbunden sein. Unsere vorläufigen Daten deuten jedoch darauf hin, dass (i) die Nutzung des NTCP über die Hepadnaviren der Primaten hinausgeht und (ii) dass bei den Speziesbarrieren neben dem NTCP ein weiterer (Co-)Rezeptor und Wirtsfaktoren eine Rolle spielen könnten. COMHBV vereint zwei PIs, die in Zusammenarbeit an neuartigen HBVs aus einer Vielzahl von Wirten arbeiten und in silico, evolutionäre und in vitro Analysen kombinieren. Die zentrale Hypothese von COMHBV ist, dass Hepatitis B eine uralte Zoonose ist und dass sich die Voraussetzungen für die Infektion der Primatenstammlinie durch die HBV-Vorfahren in kleinen Säugetieren entwickelt haben. COMHBV wird von zahlreichen Leitfunden profitieren, darunter fünf neue Hepadnaviren, die aus abgeschlossener Feldarbeit und dem Screening von Tausenden von Tieren weltweit stammen. Dazu gehören neue Fledermaus-HBVs aus Afrika und Lateinamerika, die genetisch mit dem potenziell zoonotischen TMBHBV verwandt sind, sowie einem neuen Nagetier-HBV aus Afrika, das an das menschliche NTCP binden kann. Das Gesamtziel von COMHBV besteht darin, die Genealogie der Säugetier-Hepadnaviren zu entschlüsseln und zu untersuchen, wie zelluläre Faktoren zum Wirtsspektrum der Hepadnaviren beitragen. Diese Ziele werden im Rahmen von drei Arbeitspaketen (WP) erreicht. In WP1 werden wir die Genome der Hepadnaviren charakterisieren und die für die Untersuchung dieser Viren in vitro notwendigen reversen genetischen Systeme aufbauen. In WP2 werden wir Wirtsfaktoren charakterisieren, die mit dem Eintritt und der Replikation von Hepadnaviren bei Nagetieren und Fledermäusen verbunden sind, indem wir in-silico- mit in-vitro-Ansätzen kombinieren. In WP3 werden die Genealogie der Hepadnaviren durch evolutionäre Rekonstruktionen und durch experimentelle Untersuchungen von virus- und zellbezogenen Elementen entschlüsselt, die dem Wirtsspektrum der Hepadnaviren zugrunde liegen. COMHBV wird eine Grundlage für die Identifizierung potenzieller NTCP-unabhängiger Eintrittswege und die Rekonstruktion der Genealogie der Hepadnaviren stellen. Zusätzlich kann das neue Nagetier-HBV Wege für ein murines Infektionmodell ebnen, um Schlüsselaspekte von HBV-Pathogenese und -Behandlung untersuchen zu können, deren begrenztes Verständnis Heilung der chronischen Hepatitis B bis jetzt verhindert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen