Die Rolle von Ubiquitin-Netzwerken bei der Optimierung von BCMA-gerichteten Therapien beim Multiplen Myelom

• Antragsteller: Professor Dr. Florian Bassermann
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537477296

Das Multiple Myelom (MM) ist eine unheilbare B-Zell-Neoplasie mit einem medianen Gesamtüberleben von etwa 5 Jahren. Die schlechte Prognose ist bedingt durch frühe Rezidive und der Entwicklung von Resistenzen gegenüber derzeitigen Behandlungsmodalitäten wie Proteasomeninhibition (PI), immunmodulatorische Substanzen (IMiDs), Antikörper und Chemotherapie in Kombination mit autologer Stammzelltransplantation. Zuletzt haben Immunzell-basierte Therapien, einschließlich autologer chimärer Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) und bi-spezifische T-Zell-Engager (BiTE) gegen Plasmazell-/MM-Zell-spezifische Oberflächenproteine wie das B-Zell-maturierende Antigen (BCMA) und den G-Protein-gekoppelten Rezeptor, Klasse C, Gruppe 5, Mitglied D (GPRC5D), sehr überzeugende Ansprech- und PFS-Raten bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM gezeigt. Letztendlich erleiden jedoch alle Patienten ein Rezidiv und der Verlust oder die Verringerung der BCMA-Expression im Sinne eines Antigen-Escape wird als wichtiger zugrunde liegender Mechanismus angesehen.Wir sind der Fragestellung nachgegangen, ob verschiedene MM-relevante Oberflächenproteine, darunter BCMA, GPRC5D und SLAMF7, über das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) reguliert werden. BCMA war der einzige Kandidat, der in MM-Zellen einer starken Poly-Ubiquitylierung unterlag, was zum Abbau und einer sehr kurzen Halbwertszeit des Proteins führte und auf einen zentralen post-translationalen Regulierungsmechanismus hindeutet. Proteasomen-Inhibition verstärkte die BCMA-Oberflächenexpression und erhöhte die Wirksamkeit von BCMA-gerichteten CAR-T-Zellen in Co-Kultur-Experimenten mit MM-Zelllinien und primären PI-resistenten MM-Patientenzellen. Darüber hinaus deckte unser Proteom-weiter Screen nach BCMA-spezifischen Ubiquitin-E3-Ligasen und Deubiquitylasen (DUBs) vielversprechende Kandidaten auf. Weiterführende Experimente ergaben zudem erste Hinweise auf das Vorhandensein einer transkriptionellen Rückkopplungsschleife zwischen BCMA und den nachgeschalteten NF-κB-abhängigen Signalwegen.Basierend auf diesen Vordaten schlagen wir vor, (I) die biochemischen und zellbiologischen Eigenschaften der BCMA-Ubiquitylierung aufzuklären und E3-Ligase- und DUB-Kandidaten aus unserem Proteom-weiten BCMA-Interaktionsscreen zu validieren, (II) die Rolle von NF-κB bei der BCMA-Transkription und die Auswirkungen der BCMA-Stabilisierung auf die onkogene NF-κB-Signalgebung zu ermitteln und (III) mechanistische Erkenntnisse aus den Zielen 1 und 2 in Co-Kultur-Systemen und murinen MM-Modellen in Hinblick auf BCMA-CAR-T-Wirksamkeit sowie BCMA-Funktion und Signaling zu untersuchen und eine Validierung in primären Patientenproben aus definierten MM-Patientenkohorten durchzuführen.Zusammenfassend soll unser multidisziplinärer Ansatz zu einem umfassenden Verständnis darüber führen, wie das Ubiquitin-System die BCMA-Expression reguliert und wie diese Erkenntnisse für die Optimierung von BCMA-gerichteten Immuntherapien beim MM genutzt werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen