Tec-Kinase ITK-abhängige Signalwege bei der Auflösung der Entzündung bei Colitis ulcerosa

• Antragsteller: Professor Dr. Markus F. Neurath; Privatdozent Dr. Benno Weigmann
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 536972183

Unsere ersten Studien zu Itk und Itk-interagierenden Proteinen konnten in der letzten Förderperiode des SFB1181 gewonnen werden. Wir konnten zeigen, dass die Tec-Kinase ITK die T-Zell-Zytokinproduktion bei CED und experimenteller Kolitis reguliert und dadurch die Entzündung der Schleimhaut aufrechterhält und infolgedessen die Heilung der Krankheit verhindert. Interessanterweise war die ITK-Signalübertragung bei UC-, nicht aber bei CD-Patienten aktiviert, und verhinderte die Apoptose von T-Zellen sowie induzierte die T-Zell spezifischen Zytokine. Weiterhin ist ITK ein Ziel des Immunsuppressivums CsA, das für die klinische Therapie der UC eingesetzt wird. Der Grund für die unterschiedliche Aktivierung des ITK-Signalwegs bei UC und CD sowie die Rolle von Adaptorproteinen bzw. Signalmolekülen in dem ITK Signalweg muss noch weiter untersucht werden. In diesem Projekt wollen wir weitere Erkenntnisse über die regulatorische Rolle der Moleküle ZAP70, Lck und TIM1/3 bei der Steuerung der ITK-Expression und -Funktion bei Entzündungen der Schleimhaut sowie bei der Kontrolle der Produktion von T Zell-spezifischen Zytokinen gewinnen. Darüber hinaus werden wir die Expression dieser Proteine in großen Kohorten von UC-Patienten und in Mausmodellen für chronische Darmentzündungen untersuchen. Wir werden gentechnisch veränderte Mäuse (vollständige und T-Zell spezifische Deletion) für diese Proteine nutzen, um ihre funktionelle Rolle bei akuten und chronischen Darmentzündungen in vivo zu untersuchen. Zudem werden wir die Funktion von ZAP70, Lck und TIM1/3 bei experimenteller Kolitis mit Hilfe von neutralisierenden Antikörpern, siRNA oder TIM3-Liganden, wie Galectin-9, modulieren. In translationalen Experimenten werden wir die Wirkung spezifischer Inhibitoren von ZAP70, ITK, Lck und TIM1/3 auf die Aktivierung von mukosalen T-Zellen, die von UC Patienten kommen, in Zellkulturen testen. Schließlich werden wir die Auswirkungen dieser Inhibitoren mit Hilfe von T-Zell/Darm-Organoid-Kulturen sowie Gewebeschnittkulturen bestimmen, um die ITK-Signalweg-abhängige Regulierung der Zytokinproduktion und der Barrierefunktion zu untersuchen. Zusammengenommen sollen diese Studien neue Einblicke in die funktionelle Rolle des ITK-Signalwegs bei der Kontrolle der Entzündungsreaktion ermöglichen und zu neuen therapeutischen Ansätzen für die Behandlung von Colitis ulcerosa führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen