Einfluss der Wachstumssignale des frühen Lebens auf Entwicklungsverläufe adulter hämatopoetischer Stammzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Karl Lenhard Rudolph
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 536894616

Im Menscheng nimmt die Häufigkeit von Krankheiten bereits während des mittleren Erwachsenenalters progressiv zu. Die Ursachen für diesen Anstieg des Krankheitsrisikos sind noch unzureichend verstanden. Man weiß, dass die altersbedingte Selektion von Teilpopulationen von hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) oder mutierten Stammzellklonen zur Krankheitsentwicklung beiträgt. Die Ursachen der Selektion von HSC-Teilpopulationen oder mutierten Klonen im Erwachsenenalter sind ebenfalls noch nicht gut verstanden. Basierend auf Arbeiten von uns und anderen schlagen wir vor, dass Wachstumssignale in der frühen Lebensphase, die für die volle Funktionalität von Stammzellen in der frühen Lebensphase erforderlich sind, gleichzeitig einen Nachteil haben, indem sie ein zelluläres Gedächtnis induzieren, die den Entwicklungsverlauf der Selektion von HSC-Teilpopulationen während des Erwachsenenalters beschleunigen. Die Beschaffenheit des zellulären Gedächtnisses, welches durch frühe Wachstumssignale induziert wird, und die Auswirkungen desselben auf die Selektion HSCs Subpopulationen und die Lebensdauer eines Organismus sind derzeit unbekannt. Diese Frage soll in unserem Forschungsvorhaben untersucht werden, indem wir den Einfluss von IGF-Wachstumssignalen in der frühen Lebensphase auf die Etablierung eines epigenetischen Gedächtnisse in HSC und die Auswirkungen desselben auf die Selektion von HSC Subpopualtionen während des Erwachsenenlebens analysieren. Wir werden die Auswahl von HSC-Teilpopulationen durch Zeitreihen-Analysen von Einzelzellsequenzierungen genetischer Mausmodelle und diätetischer Interventionen untersuchen, die es uns ermöglichen, IGF/Wachstumssignale während der Entwicklung zu verändern. Wir entwickeln neue rechnergestützte Methoden, um zu messen, wie sich dynamische Transkriptionsnetzwerke in HSCs erwachsener Mäuse in Reaktion auf vorübergehende Veränderungen von Wachstumssignalen während der Entwicklung verändern. Schließlich werden wir bestimmen, ob die vorübergehende Induktion von Pluripotenzfaktoren (vorübergehende Reprogrammierung) die Gedächtniseffekte der Entwicklungssignale rückgängig machen kann und ob dies die Einflüsse der Entwicklung auf das epigenetische Zellgedächtnis, die transkriptionellen Veränderungen in HSC und die Selektion molekular definierter HSC-Teilpopulationen im Erwachsenenalter reduzieren würde. Unsere Studie zielt darauf ab, einen funktionellen, in vivo Nachweis dafür zu erbringen, dass die zelluläre Erinnerung (hervorgerufen durch Wachstumssignale in der frühen Lebensphase) zu den Entwicklungsverläufen von HSCs im Erwachsenenalter beiträgt. Falls dies tatsächlich der Fall ist, würde die gezielte Beeinflussung des in der frühen Lebensphase induzierten Zellgedächtnisses einen vielversprechenden neuen Ansatz darstellen, um altersbedingte Zunahmen der Krankheitsentwicklung im Erwachsenenalter hinauszuzögern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Partnerorganisation: National Science Foundation (NSF)
• Kooperationspartner: Professor Adam L. MacLean, Ph.D.