Die Rolle der Chemokinrezeptoren CXCR-3 und CCR-5 und ihrer Liganden bei Glomerulonephritiden
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Infiltration von Entzündungszellen in das Nierengewebe ist ein charakteristisches Merkmal von Glomerulonephritiden (GN). Insbesondere infiltrierenden CD4+ T-Helferzellen wird eine zentrale pathophysiologische Bedeutung bei der Initiation und Progression von proliferativen GN-Formen zugeschrieben. Unterschieden wurde bislang zwischen der Th1- und der Th2-Immunantwort, wobei insbesondere der Th1-Immunantwort eine zentrale Rolle bei der Regulation renaler Entzündungsprozesse zugeschrieben wurde. Bevor T-Zellen ihre schädigenden bzw. schützenden Effekte in der Niere ausüben können müssen sie aus dem Blut in die Niere einwandern. Die Molekülfamilie der Chemokine und ihrer Rezeptoren spielt eine übergeordnete Rolle in diesem Prozess. Ziel dieses Projektes war bzw. ist es ein besseres Verständnis der Chemokinrezeptor-vermittelten Mechanismen, die zur Einwanderung von T-Zellen in die Niere bei Glomerulonephritiden führen zu erlangen. Aufgrund der Tatsache, dass Th1-Zellen den CXCR3 und CCR5 auf ihrer Zelloberfläche exprimieren, untersuchten wir den Einfluss dieser Rezeptoren auf den Verlauf der Nephritis. Im Mausmodell der MRL/lpr Lupus Nephritis konnten wir nun zeigen, dass der CXCR3 sowohl von renalen Th1- als auch von Th17-Zellen auf der Oberfläche exprimiert wird und dass ein Fehlen dieses Rezeptor die Einwanderung von Th1- und Th17-Zellen reduziert und dadurch den Verlauf der Nephritis signifikant abschwächt. Interessanterweise konnten wir auch bei Patienten mit einer Lupus Nephritis CXCR3-positive T-Zellen in der Niere nachweisen. Im Gegensatz dazu führte das Fehlen des CCR5 zu einem schwereren Erkrankungsverlauf der experimentellen Glomerulonephritis. Diese Befunde sind Belege für die besondere Bedeutung von Chemokinrezeptoren in der Pathogenese von Glomerulonephritiden und unterstreichen das therapeutische Potential einer Chemokinrezeptorblockade (aber auch deren mögliche Nebenwirkungen). Unsere Arbeitsgruppe konnte 2009 erstmalig zeigen, dass es im experimentellen Mausmodell einer Glomerulonephritis zur Einwanderung von Th17-Zellen in die Niere kommt. Im nächsten Schritt untersuchten wir die funktionelle Bedeutung von Th17-Zellen. Hierfür induzierten wir die Nephritis in IL-17- und IL-23p19-defizienten Mäusen. Diese Tiere zeigten nach funktionellen und morphologischen Kriterien eine deutlich abgeschwächte Erkrankung. Diese Experimente belegen, dass Th17-Zellen zur Gewebeschädigung bei Glomerulonephritiden beitragen. Dies ist von besonderem Interesse, da aktuell die ersten humanen anti-IL-17-basierten Therapieregime konzipiert werden. Langfristiges Ziel unserer Forschung ist es in einem translationalen Ansatz die im Tierexperiment erzielten Erkenntnisse auf ihre Relevanz bei Patienten mit Glomerulonephritiden zu überprüfen und durch die gezielte Blockade einzelner Chemokinrezeptoren spezifischere Therapieoptionen für die Behandlung von Glomerulonephritiden zu finden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2008). 15-deoxy-Delta12,14-prostaglandin J2 inhibits INF-gammainduced JAK/STAT1 signalling pathway activation and IP-10/CXCL10 expression in mesangial cells. Nephrol Dial Transplant 23:3776-85
Panzer U, Zahner G, Wienberg U, Steinmetz OM, Peters A, Turner JE, Paust HJ, Wolf G, Stahl RA, Schneider A
- (2008). Analysis and classification of B cell infiltrates in lupus and ANCA associated nephritis. Kidney Int 74:448-457
Steinmetz OM, Velden J, Kneissler U, Marx M, Klein A, Helmchen U, Stahl RAK, Panzer U
- (2008). CCR5 deficiency aggravates crescentic glomerulonephritis in mice. J Immunol 181:6546-6556
Turner JE, Paust HJ, Steinmetz OM, Peters A, Meyer-Schwesinger C, Heymann F, Helmchen U, Horuk R, Wenzel U, Kurts C, Mittrücker HW, Stahl RA, Panzer U
- (2009). CXCR3 mediates renal Th1 and Th17 immune response in murine lupus nephritis. J Immunol 83:4693-4704
Steinmetz OM, Turner JE, Paust HJ, Linder M, Peters A, Heiss K, Velden J, Hopfer H, Fehr S, Krieger T, Meyer-Schwesinger C, Meyer TN, Helmchen U, Mittrücker HW, Stahl RA, Panzer U
- (2009). Kidney dendritic cell activation is required for progression of renal disease in a mouse model of glomerular injury. J Clin Invest 119:1286-97
Heymann F, Meyer-Schwesinger C, Hamilton-Williams EE, Hammerich L, Panzer U, Kaden S, Quaggin SE, Floege J, Gröne HJ, Kurts C
- (2009). Resolution of renal inflammation: A new role for NF-kappa B1 (p50) in inflammatory kidney diseases. Am J Physiol 297:429-439
Panzer U, Steinmetz OM, Turner JE, Meyer-Schwesinger C, von Ruffer C, Meyer TN, Zahner G, Gómez-Guerrero C, Schmid RM, Helmchen U, Moeckel GW, Wolf G, Stahl RA, Thaiss F
- (2009). The IL-23 / Th17 axis contributes to renal tissue damage in experimental glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 20:969-79
Paust HJ, Turner JE, Steinmetz OM, Peters A, Heymann F, Hölscher C, Wolf G, Kurts C, Mittrücker HW, Stahl RA, Panzer U
