Therapie des experimentellen, akuten Lungenversagens durch lokale Immunmodulation mittels inhaliertem Interleukin 10
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das akute Lungenversagen ist gekennzeichnet durch eine ausgeprägte pulmonale Entzündungsreaktion, die sowohl durch auf dem Blutwege eingeschwemmte als auch durch in der Lunge selbst synthetisierte Entzündungsmediatoren initiiert und unterhalten werden kann. Das akute Lungenversagen hat mit um 50% eine nach wie vor unbefriedigend hohe Sterblichkeit. Ein erfolgversprechendes therapeutisches Konzept könnte in der Applikafion von antiinflammatorisch wirksamen Substanzen liegen. Dabei erscheint es attraktiv, diese Pharmaka über die Atemwege in das Zielorgan Lunge zu applizieren. Dieses Vorgehen ist möglicherweise deshalb vorteilhaft, da diese Substanzen einerseits direkt an den Zielort Lunge gelangen können und andererseits hierdurch möglicherweise auch geringere Substanzmengen notwendig sind, was mögliche Nebenwirkungen senken kann. Das Ziel des beantragten Forschungsvorhabens war insbesondere die Evaluation einer antiinflammatorischen Therapie durch inhaliertes lnterleukin-10 (IL-10). IL-10 ist ein endogen vorkommendes Zytokin mit einem ausgeprägt antiinflammatorischen Wirkprofil. IL-10 wird im Rahmen von akuten aber auch chronischen Entzündungsreaktionen freigesetzt und hat vermutlich eine regulative Rolle, die eine überschießende, den Organismus möglicherweise gefährdende, Entzündungsreaktion kontrollieren hilft. Wir konnten erstmals am Modell der experimentellen Endotoxinämie (LPS, 5mg/kg) in der narkotisierten Ratte zeigen, dass die Verneblung von IL-IO in einer Dosierung von 0.19pg/Tier vor Induktion einer experimentellen Endotoxinämie pulmonale aber auch systemische, anti inflammatorische Effekte aufweist. Nach diesen positiven Ergebnissen gingen wir der Frage nach, ob auch die Inhalation von IL-10 in einer zehnfach geringeren Dosierung (0.019 pg/Tier) therapeutisch wirksam Ist und ob antiinflammatorische Wirkungen durch IL-10 Aerosol auch nachweisbar sein würden, wenn die Substanz jeweils erst nach Induktion der experimentellen Endotoxinämie vernebelt wird. Die Ergebnisse dieser weiterführenden Untersuchung weisen daraufhin, dass ausschließlich die präemptive Inhalation von IL-10 - also vor Injektion von LPS — in der Dosierung 0.19 pg/Tier immunmodulierende Effekte im verwendeten Tiermodell hat. Mit einer weiteren Untersuchung gingen wir der Frage nach, inwieweit sich das Konzept der anfiinflammatorischen Therapie per inhalationem mit IL-10 auch auf den experimentellen, beatmungsinduzierten Lungenschaden (ventilator induced lung injury, VlLl) übertragen lässt, da auch in diesem Falle eine ausgeprägte pulmonale Entzündungsreaktion zugrunde liegt. Auch hier erwies sich die Inhalation von IL-10 als antiinflammatorisch wirksam, wenn es vor der Induktion des VILI inhaliert wurde. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass die Inhalation von immunmodulierenden Substanzen - hier das IL-10 - prinzipiell möglich ist und therapeutische Wirkungen zeigt. Das Konzept der pulmonal (-selektiven) Immunmodulation lässt sich möglicherweise auch auf weitere Anwendungen und Substanzen übertragen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Interleukin-10 aerosol reduces proinflammatory mediators in bronchoalveolar fluid of endotoxemic rat. Crit Care Med 2005 Oct;33(10):2317-22
Hofstetter C, Flondor M, Hoegl S, Muhl H, Zwissler B
- Die prophylaktische Inhalation von Interleukin-10 vermindert das Biotrauma bei beatmungsinduziertem Lungenschaden (VlLl) der Ratte. Anästh Intensivmed 2007; Abstrakt 48(7):383
Hoegl S, Boost KA, Hofstetter C , Scheiermann P, Flondor M, Zwissler B
- Inhaled IL-10 reduces biotrauma and mortality in a model of ventilator-induced lung injury. Respir Med 2009 Mar;103(3):463-70
Hoegl S, Boost KA, Czerwonka H, Dolfen A, Scheiermann P, Muhl H
