Experimentelle Prüfung Mitochondrien-basierter Alternstheorien
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des Projektes war es, experimentell zwischen den Vorhersagen verschiedener theoretischer Modelle zur Ansammlung defekter Mitochondrien im Alter zu unterscheiden, um dann die Theorien entsprechend zu modifizieren, bzw. neue mathematische Modelle zu erstellen. Eine wichtige Grundannahme des SOS (survival of the slowest) Modells geht davon aus, daß Mitochondrien um so schneller abgebaut werden je stärker sie geschädigt sind. Um dies zu testen wurden Mitochondrien mit unterschiedlichen Wasserstoflperoxidkonzentrationen geschädigt und anschließend die Lokalisierung mit einer selbsterstellten Software ausgewertet. So konnte gezeigt werden, daß geschädigte Mitochondrien in der Tat vermehrt mit Lysosomen kolokalisieren. Des weiteren ist die mitochondriale Fusions- und Teilungsrate ein wichtiges Unterscheidungskriterium zwischen der SOS Hypothese und konkurrierenden Ideen. Mitochondrien wurden mit unterschiedlichen Fluorochromen markiert und nach induzierter Zellfusion wurde das Fusions und Teilungsverhalten der Organellen mikroskopisch verfolgt. Es stellte sich heraus, daß sich die Mitochondrien unter den verwendeten experimentellen Bedingungen sehr dynamisch verhalten und sehr hohe Fusions und Teilungsraten aufweisen. Dieses Verhalten ist inkompatible mit der SOS Hypothese und favorisiert Überlegungen wonach sich mitochondriale Deletionsmutanten akkumulieren können, da die mtDNA kürzer ist und somit schneller repliziert als wildtyp mtDNA. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde ein neues mathematischen Konzept entwickelt, welches die Dynamik einer MHochondrienpopulation beschreibt. Dieses neue Model (i) erklärt die Ansammlung defekter Mitochondrien in Gegenwart einer hohen Fusionsrate, (ii) reproduziert erfolgreich die experimentell gefundene Größenverteimng von mtDNA Deletionen in der Ratte und (iii) macht Vorhersagen bezüglich der zeitlichen und räumlichen Entwicklung dieser Verteilung, die experimentell untersucht werden können. Das geförderte Projekt hat somit das Hauptziel der Gemeinschaftsarbeit erreicht und geholfen zwischen konkurrierenden Theorien zur Akkumulation defekter Mitochondrien zu entscheiden. Computersimulationen des neu entwickelten Models reproduzieren experimentelle Details und zeigen den Weg für weiterführende Experimente.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2001) The mitochondrial theory of aging. Biological Signals and Receptors, 10, 162-175
Kowald A.
- Modelling the consequences of mtDNA defects for the aging process. Annual Meeting of European Environmental Mutagen Society 2002, Warsaw, Poland
A. Kowald
- Ageing and enhanced ROS levels in human endothelial cells affect mitochondrial activity and morphology. 4th European Congress of Biogerontology 2004, Newcastle, Great Britain
M. Jendrach, S. Pohl, M. Vöth, A. Kowald, P. Hammerstein, J. Bereiter-Hahn
- Relevance of mitochondrial fusions for the mitochondrial theory of aging. 4th European Congress of Biogerontology 2004, Newcastle, Great Britain
A. Kowald, P. Hammerstein, M. Jendrach, S. Pohl, J. Bereiter-Hahn
- Systems Biology of Ageing Workshop, Newcastle, Great Britain, 2004
A. Kowald
- (2005) Morpho-dynamic changes of mitochondria during ageing of human endothelial cells. Mechanisms of Ageing and Development, 126, 813-821
Jendrach M., Pohl S., Vöth M., Kowald A., Hammerstein P., Bereiter-Hahn J.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.mad.2005.03.002) - (2005) On the relevance of mitochondrial fusions for the accumulation of mitochondrial deletion mutants: A modelling study. Aging Cell, 4, 273-283
Kowald A., Jendrach M., Pohl S., Bereiter-Hahn J., Hammerstein P.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2005.00169.x) - On the relevance of mitochondrial fusions for the accumulation of mitochondrial deletion mutants. Biogerontology Research Symposium, Newcastle, Great Britain, 2005
A. Kowald
- Mitochondria and the aging process. Autumn School: Biology of Aging, Humboldt University Berlin, Germany, 2006
A. Kowald
