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Projekt
Beschleunigung der klonalen Hämatopoese vermittelt durch die Nische im Knochenmark bei Herzinsuffizienz (Projekt B3)
Antragsteller
Privatdozent Dr. Sebastian Cremer; Konstantinos Kokkaliaris, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Kardiologie, Angiologie
Kardiologie, Angiologie
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515629962
Klonale Hämatopoese (CH) ist ein häufiges, altersassoziiertes Phänomen, welches durch ein Auswachsen eines Blutstammzellklons mit erworbenen Mutationen in Genen, welche bei Leukämien rekurrent mutiert sind, definiert ist. Dies tritt bei 10-20% aller Erwachsenen über 60 Jahren auf, in denen dann ein signifikanter Anteil der zirkulierenden Blutzellen von solch einem mutierten Klon abstammen. Die Voraussetzung für das Entstehen von klonaler Hämatopoese sind DNA-Mutationen in hämatopoetischen Stammzellen (HSCs). Entzündungsmechanismen sind sowohl an Mutagenese in der Erbsubstanz von HSCs als auch deren gesteigerter Proliferation beteiligt. Zudem ist eine akute Inflammationsreaktion ein zentrales Charakteristikum in der Pathologie nach akutem Myokardinfarkt als auch bei der dadurch bedingten Herzinsuffizienz. Hier werden Entzündungsmediatoren durch das geschädigte Myokard freigesetzt, die HSCs direkt aktivieren können, aber auch auf verschiedene Zelltypen der Knochenmarknische beeinflussen können. Diese ist ein sehr komplexes Gewebe, dass unter anderem aus Stromazellen, Endothelzellen, residenten Makrophagen und Nervenzellen besteht. Die zentrale Hypothese dieses Projektantrags ist, dass die Entzündungsreaktion nach Herzinfarkt die Knochenmarknische inflammatorisch aktiviert. Dies hat höhere Mutationsraten in HSCs und akzeleriertes klonales Auswachsen von Leukozyten mit CH assoziierten Mutationen zur Folge. Die Dynamik des Auftretens von CH in Mausmodellen und Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz wird analysiert werden. Des Weiteren wird der Effekt eines Herzinfarkts auf die dreidimensionale Organisation der Knochenmarknische sowie DNA-Schäden im Knochenmark untersucht. Hierbei werden Einzelzellanalysen, Proteomics und quantitative, imaging-basierte Multiplexanalysen verwendet. DNA-Schädigungssignaturen werden zu bestimmten anatomischen Lokalisationen im Knochenmark zugeordnet, und inflammatorische Hotspots mit imaging-basieren molekularen Biosensoren identifiziert, welche dann mit "spatial transcriptomics" genauer charakterisiert werden. Es wird mit histologischen, durchflusszytometrischen und molekularbiologischen Methoden untersucht werden, ob ischämisches Myokard und ischämische Herzinsuffizienz vermehrt DANN-Schäden und erhöhte Mutationsraten in HSCs bedingen. Schließlich werden wir erforschen, ob Deletion zentraler Entzündungsmediatoren in zellulären Komponenten der Knochenmarknische DANN-Schäden in HSCs verhindert und das Auswachsen von Klonen mit CH-Mutationen im Kontext von ischämischer Herzinsuffizienz verlangsamt. Zusammengefasst untersuchen die hier geplanten Vorhaben den Zusammenhang zwischen myokardialer Ischämie und dem Knochenmark und klonaler Hämatopoese im Besonderen. Dies wird dabei helfen, Zielstrukturen zu definieren, um klonale Hämatopoese als Risikofaktor für das Fortschreiten etablierter kardiovaskulärer Erkrankungen zu adressieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
