Anti-inflammatorische Immunmodulation durch Surfactant Protein A
Final Report Abstract
Untersuchungen der Mechanismen immunprotektiver in vivo Funktionen der pulmonalen Collectine Surfactant Proteine (SP)-A und SP-D stehen im Focus der aktuellen Collectinforschung. Weitestgehend ungeklärt sind in diesem Zusammenhang Collectin-spezlfische Signaltransduktionswege in primären Alveolarmakrophagen (AM), der unter physiologischen Bedingungen dominierenden Zelle. In diesem Projekt sollten direkt anti-inflammatorisch wirksame Effekte von SP- A auf AM unter basalen und induzierten Bedingungen Identifiziert und charakterisiert werden und ihre funktionelle Bedeutung anhand von in vitro Assays und im Tiermodell gezeigt werden. Als zentraler Pathogenitätsfaktor Gram-negativer Bakterien wurde isoliertes Lipopolysaccharid (LPS) venwendet. Im Verlauf des Bewilligungszeitraumes konnte in ex vivo Experimenten gezeigt werden, dass die Verfügbarkeit von kB-a, dem am besten charakterisierten Inhibitor von NF-KB, essentiell für die immunmodulatorische Funktion von SP-A in der Lunge ist. Desweiteren konnte die atypische Protein Kinase C(PKC)^ als eine für die SP-A-spezifische Aktivierung von AM notwendige Kinase identifiziert werden. Über die SP- A-induzierte Interaktion von PKCC, mit p65 und die damit assoziierte Stabilisierung von kB-a erhält PKC^ eine neue, Stimulus-spezifische Funktion als Positiv- oder Negativ-Regulator der pulmonalen Immunantwort. Weitere Untersuchungen erbrachten in vitro Evidenzen dafür, dass die Actin- und Clathrin-abhängige Aufnahme/ Endozytose von SP-A eine zentrale Bedeutung in der SP-A-vermittelten kB-a Stabilisierung und Hemmung LPS-induzierter NF-KB Aktivierung hat und führten zu der Hypothese endosomaler SP-A Signaltransduktion. Die dargestellten Ergebnisse geben einen neuen Einblick darüber, welche Voraussetzungen für ein SP-A-vermitteltes Equilibrium im intraalveolären Mikroenvironment gegeben sein müssen.
Publications
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