Anti-inflammatorische Immunmodulation durch Surfactant Protein A
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Untersuchungen der Mechanismen immunprotektiver in vivo Funktionen der pulmonalen Collectine Surfactant Proteine (SP)-A und SP-D stehen im Focus der aktuellen Collectinforschung. Weitestgehend ungeklärt sind in diesem Zusammenhang Collectin-spezlfische Signaltransduktionswege in primären Alveolarmakrophagen (AM), der unter physiologischen Bedingungen dominierenden Zelle. In diesem Projekt sollten direkt anti-inflammatorisch wirksame Effekte von SP- A auf AM unter basalen und induzierten Bedingungen Identifiziert und charakterisiert werden und ihre funktionelle Bedeutung anhand von in vitro Assays und im Tiermodell gezeigt werden. Als zentraler Pathogenitätsfaktor Gram-negativer Bakterien wurde isoliertes Lipopolysaccharid (LPS) venwendet. Im Verlauf des Bewilligungszeitraumes konnte in ex vivo Experimenten gezeigt werden, dass die Verfügbarkeit von kB-a, dem am besten charakterisierten Inhibitor von NF-KB, essentiell für die immunmodulatorische Funktion von SP-A in der Lunge ist. Desweiteren konnte die atypische Protein Kinase C(PKC)^ als eine für die SP-A-spezifische Aktivierung von AM notwendige Kinase identifiziert werden. Über die SP- A-induzierte Interaktion von PKCC, mit p65 und die damit assoziierte Stabilisierung von kB-a erhält PKC^ eine neue, Stimulus-spezifische Funktion als Positiv- oder Negativ-Regulator der pulmonalen Immunantwort. Weitere Untersuchungen erbrachten in vitro Evidenzen dafür, dass die Actin- und Clathrin-abhängige Aufnahme/ Endozytose von SP-A eine zentrale Bedeutung in der SP-A-vermittelten kB-a Stabilisierung und Hemmung LPS-induzierter NF-KB Aktivierung hat und führten zu der Hypothese endosomaler SP-A Signaltransduktion. Die dargestellten Ergebnisse geben einen neuen Einblick darüber, welche Voraussetzungen für ein SP-A-vermitteltes Equilibrium im intraalveolären Mikroenvironment gegeben sein müssen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Effects of surfactant protein A on proximal kB-a/ NF-KB signaltransduction pathways. European Respiratory Journal 26: Supplement 49: 3561. 2005
Moulakakis C, Adam S and Stamme C
- Cell activation of human macrophages by lipoteichoic acid is strongly attenuated by lipopolysaccharide-binding protein. J Biol Chem. 281 (42):31448-56, 2006
Müller M, Stamme C, Draing C, Härtung T, Seydel U, Schromm AB
- MaxiK blockade selectively inhibits the lipopolysaccharide-induced Ikappa B-alpha /NF-kappa B signaling pathway in macrophages. J Immunol 177(6):4086-93,2006
Papavlassopoulos M, Stamme C, Thon L, Adam D, Hillemann D, Seydel U, Schromm AB
- Pivotal role of atypical protein kinase C in surfactant protein A anti-inflammatory signaling. Proceedings of the American Thoracic Society 3: Abstract Issue: A l 91, 2006
Moulakakis C, Adam S, Seltzer U, Leitges M and Stamme C
- Surfactant protein A activation of atypical protein kinase C {zeta} in l{kappa}B- {alpha}-dependent anti-inflammatory immune regulation. J Immunol 179: 4480-4491, 2007
Moulakakis C, Adam S, Seltzer U, Schromm AB, Leitges M and Stamme C
- Pulmonary Surfactant Protein A's anti-inflammatory modulation of the IKB-OC/ N F - K B signal transduction pathway
Christina Moulakakis
- Role of clathrin-mediated endocytosis in surfactant protein A-mediated anti-inflammatory signaling in alveolar macrophages. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 177: Abstract Issue: A319, 2008
Moulakakis C & Stamme C
- Role of clathrin-mediated endocytosis of surfactant protein A by alveolar macrophages In intracellular signaling. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 296(3):L430-41, 2009
Moulakakis C and Stamme 0
