Das Glykoprotein des Lassavirus: Identifikation der Aktivierungsprotease(n) und ihre Bedeutung für die Virusreplikation

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfgang Garten
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2001 bis 2010
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5325502

Das Lassavirus, bedeutender Erreger eines hämorrhagischen Fiebers, besteht aus einem RNA-haltigen Nukleokapsid, das von einer mit Glykoprotein-Spikes besetzten Lipidhülle umgeben ist. Nach Adsorption an die Wirtszelle fusioniert die Virushülle mit der zellulären Membran, um das Genom in die Wirtszelle einzuschleusen. Der genaue Mechanismus der Fusion ist für das Lassavirus im Einzelnen bisher nicht bekannt. Bei den meisten RNA-Viren werden die fusogenen Glykoproteine im viralen Replikationszyklus zunächst als inaktive Vorläufermoleküle gebildet und dann posttranslational an einer zellulären Peptidbindung durch eine oder mehrere zelluläre Endoproteasen gespalten. Erst solchermaßen proteolytisch prozessierten viralen Glykoproteine können die Fusion von Virus- und Zellmembran vermitteln, weshalb auch von einer "Aktivierung" durch die Protease gesprochen und das Enzym als "Aktivierungsprotease" bezeichnet wird. Die meisten bisher bekannten fusogenen Glykoproteine werden auf dem Weg vom rauhen endoplasmatischen Retikulum zur Zellmembran an charakteristischen multibasischen Aminosäuresequenzen durch sogenannte subtilisinähnliche Propeptidkonvertasen (Kexine) gespalten und aktiviert. Aufgrund der jüngst von uns identifizierten neuartigen Spaltstellenstruktur des Glykoproteinvorläufers des Lassavirus, postulieren wir für dieses Virus eine andersartige Aktivierungsprotease. Ziel des beantragten Vorhabens ist es, (i) die bisher unbekannte(n) zelluläre(n) Aktivierungsprotease(n) für das Glykoprotein des Lassavirus zu identifizieren, (ii) die Aktivierungsprotease(n) biochemisch und zytochemisch zu charakterisieren, (iii) ihre Bedeutung für den Zelltropismus des Virus zu untersuchen, und (iv) für die Aktivierungsprotease(n) spezifische Inhibitoren zu entwickeln, um die Virusreplikation zu hemmen. Daraus ergeben sich eventuell neue therapeutische Möglichkeiten von Arenavirusinfektionen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen