Untersuchungen zur Funktion der 5-Lipoxygenase Kaskade in der Mausatherogenese und in humanen atherosklerotischen Läsionen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unsere initiale Beobachtung war, dass 15-Lipoxygenase (15-LO) während der Atherogenese des Menschen in der Arterienwand nicht signifikant exprimiert ist und dass die prädominante LO Isoform 5-LO ist. 5-LO kommt in Makrophagen/Schaumzellen und dendritischen Zellen in arteriosklerotischen Läsionen vor. Diese Daten führten zur 5-LO Hypothese der Arteriosklerose und zur Untersuchung des Enzyms in genetischen Mausmodellen der Arteriosklerose und des Aortenaneurysmas. Es zeigte sich allerdings, daß diese Mausmodelle ungeeignet sind, die 5-LO Hypothese in vivo zu evaluieren, weil 5-LO-defiziente Mäuse keine Reduktion der Arteriosklerose zeigten und das Aortenaneurysma ebenfalls nur unter bestimmten Fütterungsbedingungen - nicht aber in Angiotensin-II-induzierten Aneurysma - funktionell aktiv war. Eine weitere umfangreiche Untersuchung in unabhängigen Mauspopulationen sowie in LDL Rezeptor-defizienten Mäusen zeigte ebenfalls keinen Effekt der 5-LO. Mit diesen ernüchternden Daten steht daher kein geeignetes Mausmodell zur Verfugung, die Rolle der 5-LO in der humanen Arteriosklerose auf molekularer Ebene zu untersuchen. Zusammenfassend zeigen die Daten der letzten 5 Jahre, dass die 5-LO Kaskade mit der Arteriosklerose des Menschen assoziiert ist, ihre Rolle in der Pathogenese der Erkrankung aber bisher ungeklärt bleiben muss.
