Molekular-physiologische Charakterisierung hypokaliämischer Salzverlust-Tubulopathien

• Antragsteller: Professor Dr. Siegfried Waldegger
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2001 bis 2007
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5321860

Das Bartter Syndrom (Salt-Losing Tubulopathy, SLT) ist die häufigste angeborene Form einer renal tubulären Störung der Kochsalz-Resorption. Die autosomal rezessiv vererbte Erkrankung äußert sich u.a. in Form einer hypokaliämischen metabolischen Alkalose bei gesteigertem renalen Verlust von NaCl und Wasser. Mutationen in folgenden vier verschiedenen Genen wurden als Ursache des gestörten tubulären NaCl-Transportes identifiziert: SLC12A3 (kodierend für den NaCl-Kotransporter NCCT), KCNJ1 (kodierend für den Kalium-Kanal ROMK), SLC12A1 (kodierend für den Na+-K+-2Cl--Kotransporter NKCC2) und CLCNKB (kodierend für den Chlorid-Kanal ClC-Kb). Die funktionellen Eigenschaften des NKCC2-Transporters und des ClC-Kb Chlorid-Kanals sowie deren Änderungen im Zusammenhang mit SLT-assoziierten Mutationen sind bislang nur unzureichend untersucht. In dem hier beantragten Projekt sollen diese Proteine mit elektrophysiologischen (für ClC-Kb) und Tracer-Uptake Experimenten (für NKCC2) in heterologen Expressionssystemen (Oozyten von Xenopus laevis sowie primäre und permanente Nierenzellinien) genauer charakterisiert werden. Die Auswirkungen von verschiedenen SLT-assoziierten Punktmutationen auf biophysikalische Eigenschaften, Aktivitätsregulation, zelluläre Sortierungsmechanismen und Stabilität dieser Proteine sollen untersucht und mit klinischen Besonderheiten des Erkrankungsbildes der jeweiligen Patienten verglichen werden. Diese Untersuchungen werden einen detaillierten Einblick in grundlegende Mechanismen des renal tubulären Elektrolyttransportes ermöglichen sowie zum Verständnis der phänotypischen Variabilität des Bartter Syndroms beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Dr. Nikola Jeck