Translationale Erforschung der Phänotypen des Bosch-Boonstra-Schaaf Optikusatrophie Syndroms

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Schaaf
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 532002382

Der nukleäre Hormonrezeptor und Transkriptionsregulator NR2F1 spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des zentralen Nervensystems, insbesondere bei der Zelldifferenzierung und Neurogenese. Pathogene Varianten von NR2F1 verursachen das Bosch-Boonstra-Schaaf-Optikus-Atrophie-Syndrom (BBSOAS, OMIM #615722), eine autosomal-dominante neurologische Entwicklungsstörung, die durch Optikusatrophie, geistige Behinderung, Autismus-Spektrum-Störung, Hypotonie und andere neurologische Symptome gekennzeichnet ist. Bei Patienten mit BBSOAS wurden Genotyp-Phänotyp-Korrelationen beschrieben, wobei Personen, die Missense-Varianten in der DNA-Bindungsdomäne (DBD) des Gens tragen, einen schwereren Phänotyp aufweisen als solche mit Loss-of-Function-Varianten (LOF) oder Varianten in der Ligandenbindungsdomäne (LBD). Da NR2F1 entweder als Homodimer oder als Heterodimer mit anderen Co-Faktoren agieren kann, vermutet man einen dominant-negativen Effekt als zugrunde liegenden Pathomechanismus für die Schwere der DBD- oder LBD-Varianten. In diesem Projekt möchten wir die Folgen bestimmter NR2F1-Varianten sowie die zugrundliegenden pathophysiologischen Mechanismen anhand spezifischer Mausmodelle miteinander vergleichen. Zu diesem Zweck planen wir eine detaillierte Untersuchung von Morphologie und Verhalten sowie neu erstellter genomischer Daten aus verschiedenen Gehirnregionen dieser Tiere. Wir sind davon überzeugt, dass diese Studie dazu beitragen wird, die phänotypische Heterogenität von Patienten zu verstehen - ein wichtiges Thema bei der klinischen Diagnose - und neue pathophysiologische Mechanismen aufzudecken, die allen neurologischen Entwicklungsstörungen gemeinsam sind. Insgesamt ist es unser Ziel, zum Verständnis der genetischen Grundlagen und pathophysiologischen Mechanismen von BBSOAS beizutragen. Wir gehen davon aus, dass dies nicht nur zu einem besseren Verständnis der Auswirkungen von NR2F1-Varianten bei Hirnfehlbildungen, sondern auch der nachgeschalteter Zielegene und Signalwege führen wird. Dies ermöglicht auch einen allgemeinen Einblick in die Schlüsselrolle von NR2F1 während der Gehirnentwicklung. Unsere Arbeit hat unserer Erachtens das Potential maßgeblich zur Etablierung neuer Krankheitsmodelle und der Identifizierung von wichtigen Phänotypen beizutragen, die dann für zukünftige Studien über therapeutische Interventionen genutzt werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Henning Fröhlich, Ph.D.