Auswirkungen einer low-intensity Ultraschallbehandlung auf die Alpha-Synuclein-Pathologie sowie Motorik und Kognition in einem transgenen Alpha-Synuclein Mausmodell

• Antragstellerin: Dr. Veronika Purrer
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531992682

Die Parkinson-Krankheit (PK) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die u.a. durch den Verlust dopaminerger Neurone in der Substantia nigra gekennzeichnet ist. Als ursächlich werden vor allem die Aggregation von Alpha-Synuclein (αSyn) sowie Bildung intraneuronaler Einschlüsse (Lewy-Körperchen, LK) angenommen. αSyn ist zudem an der neuronalen Plastizität sowie Transport und Freisetzung von synaptischen Vesikeln beteiligt und beeinflusst die Dopamin(DA)-Homöostase über mehrere biochemische Signalwege. Es wird angenommen, dass das Gleichgewicht von löslichen und aggregierten αSyn für das Überleben dopaminerger Neurone von Bedeutung ist. Bislang werden die präfibrillären, löslichen Oligomere als wesentliche neurotoxische Ursache und LK durch Isolation toxischer Oligomere als potentieller Schutzmechanismus angesehen. Derzeitige Therapieoptionen der PK umfassen insbesondere symptomatische Behandlungsstrategien. Aktuelle Forschungsansätze konzentrieren sich auf die zugrundeliegende Pathologie. Ein generelles Problem für die Wirkung von Arzneimitteln im ZNS stellt jedoch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) dar, welche eine effektive Barriere für kleinere Moleküle darstellt. Low-intensity fokussierter Ultraschall (FUS) ist eine neuartige Technologie, die akustische Energie zur Behandlung bestimmter Hirnregionen einsetzt ohne, dass eine Eröffnung des Schädels notwendig ist. Mit Hilfe von FUS und i.v. injizierten gasgefüllten Mikrobläschen (MB) kann die BHS vorübergehend eröffnet werden. Diese Technologie bietet daher interessante Optionen zur Behandlung der PK und anderen neurodegenerativen Erkrankungen mit Proteinaggregation. Die Arbeitsgruppe von Jürgen Götz am Queensland Brain Institute entwickelte ein Ultraschallverfahren (Scanning ultrasound, SUS), mit Hilfe dessen die Ultraschallenergie schrittweise im gesamten Maushirn appliziert werden kann. Sie konnte in verschiedenen Mausmodellen eine signifikante Reduktion von extrazellulären Amyloid-β-Plaques und intrazellulären Tau Fibrillen durch die SUS-Anwendung zeigen. Ziel unseres Forschungsvorhabens ist die Auswirkungen der wiederholten Anwendung verschiedener SUS-Modelle in transgenen Mäusen, welche humanes Wildtyp-αSyn unter Kontrolle des murinen Thy-1-Promotors überexprimieren, zu untersuchen. Neben motorischer und kognitiver Fähigkeiten, sollen in mehreren Hirnregionen und dem Blutplasma anhand immunhistochemischer und molekularbiologischer Analysen die Effekte der SUS-Anwendung auf die αSyn-Spiegel, Bildung von Oligomeren sowie Aggregation untersucht werden. Zudem sollen αSyn-induzierte Mechanismen in der synaptischen Funktion und DA-Homöostase sowie Auswirkungen auf die mikrogliale Aktivierung und Clearance-Mechanismen untersucht werden. Zusammenfassend hat dieses Forschungsvorhaben das Potential, neue Erkenntnisse zu therapeutischen Anwendungsgebieten von FUS sowie möglichen Therapieoptionen bei der PK, wie z.B. zielgerichteter Therapien in Kombination mit SUS, zu erlangen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Professor Dr. Jürgen M. Götz