Top-NOTCH-Ansatz für krankheitsursächliche Veränderungen bei angeborenen Herzfehlern

• Antragsteller: Professor Marc-Phillip Hitz, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531193580

Angeborene Herzfehler (AHF) treten bei 7/1000 Geburten auf und machen einen Großteil aller klinisch bedeutsamen Geburtsfehler aus. In einer genetischen Studie an AHF-Patienten fanden wir eine hohe Prävalenz von AHF-Fällen mit seltenen Veränderungen im NOTCH1-Gen. Dies macht die NOTCH1-Signalübertragung zu einem wichtigen Akteur der an der Entstehung von AHF beteiligt ist. In WP1 planen wir, humane NOTCH1-Varianten von drei Patienten in eine Maus einzuführen und humanisierte Modelle zu etablieren. Infolgedessen werden wir in verschiedenen Entwicklungsstadien eine detaillierte Charakterisierung der morphologischen und physiologischen Veränderungen durchführen. Wir werden die humanisierten Mäusemodelle mit Funktionsgewinn mit konditionalen NOTCH1-Funktionsverlust-Mäusen vergleichen. In WP2 werden wir Einzelzellsequenzierung durchführen, um die an der Entwicklung von AHF beteiligten Mechanismen in zellulärer Auflösung zu analysieren. In WP3 werden wir Veränderungen des Herzgewebes evaluieren und die Entwicklung der Koronargefäße auf der Grundlage der Erkenntnisse aus dem vorherigen WP mit unserer neu entwickelten Methodik analysieren. Wir planen, eine detaillierte Entwicklungsanalyse der NOTCH1-bedingten AHF in humanisierten Mausmodellen durchzuführen und wesentliche Zeitpunkte für die pränatale Diagnose der AHF zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Tschechische Republik
• Kooperationspartnerin: Hana Kolesova, Ph.D.