Entwicklung von PET Radioliganden für die Bildgebung solider Tumoren mit mutierter Isocitrat-Dehydrogenase 1 (mIDH1)

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Winnie Deuther-Conrad; Professor Dr. Tareq Juratli
• Fachliche Zuordnung: Radiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530200781

Gliome und Chondrosarkome sind hochinvasive und infiltrative solide Tumoren, die erhebliche klinische Herausforderungen im Hinblick auf eine vollständige chirurgische Resektion darstellen. Häufig ist mit diesen Tumoren eine Mutation des Enzyms Isocitrat-Dehydrogenase (mIDH) assoziiert, die als therapeutisch bedeutsam identifiziert wurde. Eine Erfassung des mIDH-Status ist daher für ein effektives Patientenmanagement unerlässlich. Derzeit wird mIDH entweder histologisch/molekularbiologisch nach invasiver Biopsie oder indirekt durch Messung des von mIDH gebildeten Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat (2-HG) mittels Magnet-Resonanz-Spektroskopie (MRS) nachgewiesen. Das Ziel dieses Forschungsprojektes ist die Entwicklung von Radiopharmaka für den direkten und nicht-invasiven Nachweis des mIDH1-Proteins mit Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT). Dafür werden mit Hilfe der medizinischen Chemie (radio)fluorierte und (radio)iodierte Analoga klinisch relevanter mIDH-Inhibitoren entwickelt. Durch die Kombination von Wirksamkeits- und Affinitätsstudien an Wildtyp- und mutierten Enzymen soll erstmalig die Korrelation zwischen funktioneller Selektivität und selektiver Bindung der Inhibitoren an mIDH untersucht werden. Darüber hinaus wird die Eignung der radio-markierten Liganden mittels Zellaufnahmestudien und weiterführenden Bindungsstudien mit Lysaten von Patienten stammenden mIDH-positiven Krebszellen evaluiert. Aus den Ergebnissen dieser Untersuchungen lässt sich erstmals die genaue Menge des mIDH-Proteins in menschlichen Tumoren abschätzen. Radiomarkierte mIDH1-Liganden, die vorab definierte In-vitro-Kriterien erfüllen, werden anschließend in vivo in Bezug auf ihre Pharmakokinetik, Metabolismus und Tumoraufnahme mit dynamischen Bildgebungsstudien in naïven Tieren und Tumor-Xenograft-Modellen untersucht. Ergänzend werden mIDH-positive Gliomzellen, die aus Patientenmaterial gewonnen wurden, verwendet, um PDX-Modelle (PDX = engl. „patient-derived xenograft“) zu generieren. Diese Modelle erlauben im Hinblick auf die Translation der Forschungsergebnisse eine aussagekräftige präklinische Testung der neu entwickelten Radioliganden, insbesondere im direkten Vergleich mit dem klinisch eingesetzten spektroskopischen indirekten Nachweis über 2HG-MRS. Die erfolgreiche Entwicklung von radiomarkierten mIDH-Liganden als Voraussetzung für einen direkten und nicht-invasiven Nachweis zur Bestimmung des mIDH-Status kann die Auswahl von Krebspatienten, die am ehesten von einer Präzisionsmedizin mit gezielter Therapie profitieren, nachhaltig verbessern und insgesamt bei der genauen Diagnose und Überwachung von Patienten mit Gliom und CHS helfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Aurelie Maisonial-Bessett