Endothelzelldysfunktion in der Atherosklerose - Untersuchungen zum Wirkmechanismus der Schubspannung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Stefanie Dimmeler
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 1996 bis 2007
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5300580

Die Endothelzellen sind als Schaltstelle zwischen Blut und Gewebe einem Spektrum von hämodynamischen Kräften ausgesetzt. Diese beinhalten sowohl die Blutfluß-abhängige Schubspannung ("Shear Stress"), die durch tangentiale Kräfte verursacht ist, als auch durch den transmuralen Druck verursachte pulsatile Dehnungen. In vitro hemmt Shear Stress die Apoptose von humanen Endothelzellen und übt somit einen atheroprotektiven Effekt aus. Die an der anti-apoptotischen Wirkung von Shear Stress beteiligten Mechanismen beinhalten die Erhöhung der antioxidativen Kapazität der Endothelzellen durch Shear Stressvermittelte Hochregulierung der Cu/Zn SOD, eine noch nicht genau definierte Beeinflussung des GSH/GSSG-Redoxsystems und eine erhöhte NOFreisetzung. Zusätzlich aktiviert Shear Stress unter Serum-depletierten Bedingungen die anti-apoptotisch wirksame Protein Kinase Akt. Im vorliegenden Antrag sollen nun die Regulation und die Effektormechanismen der Akt-Kinase untersucht werden. Weiterhin soll geklärt werden, ob die Shear Stress-vermittelte Aktivierung der Mitogen-aktivierten Protein (MAP) Kinasen ERK1/2 an der Shear Stress-vermittelten anti-apoptotischen Wirkung beteiligt ist. Im Gegensatz zu den gezeigten anti-apoptotischen Effekten von laminarer Strömung ist die Wirkung der Dehnung auf die Apoptose von Endothelzellen nicht bekannt. Daher sollen im Rahmen dieses Antrages der Einfluß der konstanten Vordehnung auf die Sensitivität der Endothelzellen auf apoptotische Stimuli untersucht werden. Weiterhin sollen die Endothelzellen dann bei bestehender Vordehnung oszillierenden zyklischen Dehnungsänderungen exponiert werden, um möglichst physiologische relevante Untersuchungensbedingungen zu simulieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen