Entschlüsselung des MHC-Klasse-I-Transports bei der Kreuzpräsentation

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Springer
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 530005650

Die Kreuzpräsentation von Antigenen, die von dendritischen Zellen (DCs) internalisiert werden, ist entscheidend für das Priming von CD8+ T-Zell-Antworten auf Krankheitserreger und Tumore sowie für die Immuntoleranz. Dennoch bleiben die Transportwege und Ladekompartimente für die Kreuzpräsentation durch MHC-I-Moleküle unklar. Möglicherweise werden für die Kreuzpräsentation MHC-I-Moleküle unterschiedlicher Herkunft und Transportwege genutzt – einschließlich neu synthetisiertem MHC-I, das über konventionelle und nicht konventionelle sekretorische und/oder Golgi-Endosom-Wege geleitet wird, aber auch MHC-I-Speicher in verschiedenen Endosom-Subtypen und recycelte MHC-I-Moleküle –abhängig vom Eintrittsweg des Antigens und dem untersuchten Zelltyp. Dieses Projekt bringt zwei Teams zusammen, die über jahrzehntelange Erfahrung in der Untersuchung des intrazellulären Transports von MHC-I-Molekülen verfügen. Die beiden Teams werden ihr komplementäres Fachwissen einsetzen, um den Ursprung, die Ladekompartimente und den Oberflächentransport von MHC-I-Molekülen zu entschlüsseln, die mit kreuzpräsentierten Peptiden beladen (aus den Antigenen Ovalbumin und Insulin) sind und durch unterschiedliche Mechanismen internalisiert wurden (Phagozytose, Mannose-Rezeptor-Endozytose, Fc-Rezeptor-Endozytose, Pinozytose). Die Entwicklung neuartiger Assays unter Verwendung der Systeme RUSH (Retention Using Selective Hooks) und SpyTag/SpyCatcher wird es den Teams ermöglichen, synchronisierten intrazellulären Transport sowie Internalisierung von kovalent markierten MHC-I-Molekülen zu untersuchen. Wenn möglich, werden die Auswirkungen der wichtigsten Transportwege anhand von bedingten Deletionsmodellen bewertet, für die eine Antitumor-Impfung in vivo als Detektionsmechanismus verwendet wird. Letztendlich könnten die erhaltenen Ergebnisse zur pharmakologischen Manipulation der Kreuzpräsentation mit dem Ziel beitragen, Antitumor-Immunantworten hochzuregulieren oder Antigene in spezifische Verarbeitungswege zu lenken, aber auch die Kreuzpräsentation von Selbstantigenen und folglich Autoimmunentzündungen herunterzuregulieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Professor Dr. Peter van Endert