Mechanismen der zentralnervösen Regulation gastrointestinaler Funktionen durch Neuropeptide im Paraventrikulären Nucleus des Hypothalamus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unsere Ergebnisse zeigen auf, dass gastrointestinale Peptide, die an der Regulation der Nahrungsaufnahme beteiligt sind, über die „brain-gut“ Achse interagieren und die Integration der durch die gastrointestinalen Peptide vermittelten Information u.a. in zwei hypothalamischen Kernregionen erfolgt. Hierbei konnten wir beobachten, dass sowohl im Paraventrikulären Nukleus des Hypothalamus, wie auch im Dorsomedialen Nukleus des Hypothalamus CRF-Neurone eine bedeutende Rolle an der Regulation der Energiehomöostase durch diese Mediatoren aus dem Verdauungstrakt haben. Im einzelnen: a) Ghrelin induziert zusammen mit Bombesin eine starke neuronale Aktivitätssteigerung im Paraventrikulären Nukleus des Hypothalamus. Dieser Effekt auf die neuronale Aktivität im PVN kann durch die Einzeleffekte von Bombesin und Ghrelin nicht erklärt werden. Die inhibitorische Wirkung von Bombesin auf die Ghrelin-induzierte Nahrungsaufnahme in der verhaltensbiologischen Studie könnte durch eine erhöhte Aktivität von CRF-Neuronen erklärt werden. Vermutlich wird durch Ghrelin die GABA-Freisetzung reduziert und die dadurch verursachte Hemmung von CRF-Neuronen aufgehoben. Infolgedessen kann Bombesin diese Neurone stimulieren. b) Im Gegensatz zu Bombesin kann peripheres Amylin nicht die Ghrelin-induzierte Nahrungsaufnahme blockieren. Als mögliche Ursache kommen unterschiedliche neuronale Projektionswege im Gehirn in Frage. c) Peripheres Cholecystokinin bewirkt auch in geringer Dosis (2 µg/kg ip) eine neuronale Aktivitätssteigerung im dorsomedialen Kern des Hypothalamus. Die Phänotypisierung ergab, dass hierbei zahlreiche Neurone in diesem Kern CRF positiv sind. Die Freisetzung von CRF könnte u.U. im CCK-8S induzierten Sättigungsverhalten involviert sein, insbesondere da auch zahlreiche CRF-Neurone in den PVN projizieren. Die Aktivierung von DMH-Neuronen erfolgt vermutlich über katecholaminerge (Tyrosin-Hydroxylase-positive) Nervenfasern, ausgehend vom Nucleus tractus solitarius (NTS) des Hirnstamm. d) Das Spiegelmer L-NOX-B11 weist einen dosisabhängigen Effekt auf die durch peripheres Ghrelin induzierte Nahrungsaufnahme auf. Das unterstreicht die Wirkungsspezifität dieser chiralen Nukleinsäure. Ferner konnte demonstriert werden, dass die Nahrungsaufnahme in der fressaktiven Dunkelphase nach Vorbehandlung mit den Ghrelin-Antagonisten L-NOX-B11 reduziert war, so dass der Anteil der durch endogenes Ghrelin vermittelten Nahrungsaufnahme bei ca. 20% liegt. Die chronische Applikation von L-NOX-B11 führte im Trend zu einem geringeren Körpergewichtszuwachs, erreichte jedoch keine statistische Signifikanz. e) Unsere Daten zeigen, dass peripher appliziertes Ghrelin eine Aktivierung von Neuronen im DMH induziert. Diese Beobachtung weist darauf hin, dass der DMH an der Vermittlung der orexinogenen Wirkung von peripherem Ghrelin im ZNS beteiligt ist. Zudem bestätigen diese Daten die Auffassung, dass der DMH Teil des zerebralen Netzwerks ist, das die Energiehomöostase des Organismus reguliert. Diese neuronale Aktivierung wird vermutlich über NPY/AgRP-Neurone, ausgehend über Projektionen im ARC, induziert.
