Zusammensetzung und funktionelle Heterogenität von naiven T-Zellen bei primär sklerosierender Cholangitis (PSC)

• Antragstellerin: Dr. Dorothee Schwinge
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528954476

Die primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Leber. Bis heute gibt es nur unzureichende medikamentöse Therapieansätze, weshalb die Erkrankung im Verlauf zu Cholestase und Zirrhose und letztendlich zum Tode der Patienten führt. Die PSC ist somit eine der häufigsten Indikationen zur Lebertransplantation in Europa. Die Ätiologie der Erkrankung ist weitgehend unbekannt, es wird jedoch eine Beteiligung von genetischen Prädispositionen und dysregulierten Immunantworten angenommen. In den vergangenen Jahren wurden Veränderungen in der Funktion und Anzahl der T-Zellpopulationen bei Menschen mit PSC beschrieben. So konnte unsere Arbeitsgruppe nachweisen, dass bei Menschen mit PSC eine verminderte Anzahl und Funktionalität von regulatorischen T-Zellen (TREG) im Blut und in der Leber besteht. Darüber hinaus konnten wir eine erhöhte Frequenz von TH17 Zellen nach in vitro Stimulation mit Pathogenen und nach ex vivo Stimulation mit PMA/Ionomycin beschreiben. Kürzlich gelang es uns den ersten Einzelzellatlas intrahepatischer T-Zellen von Menschen mit PSC zu erstellen. Anhand der Expression von Gen- und Oberflächenmarkern ermöglichte uns der Atlas die Identifizierung einer spezifischen CD4+ T-Zellpopulation. Aufgrund ihres Vorkommens in nicht-lymphatischem Gewebe und der Expression von Charakteristika naiver Zellen klassifizierten wir diese Population als „naïve-like“ CD4+ T-Zellen. Funktionelle Analysen zeigten, dass die intrahepatischen „naïve-like“ CD4+ T-Zellen eine erhöhte Kapazität zur Differenzierung in Richtung eines proinflammatorischen TH17-Phänotyps aufwiesen. Die Mechanismen hierzu sind bisher jedoch nur unzureichend verstanden. In genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) konnte die PSC mit Polymorphismen (wie z. B. IL2RA, BACH2, FOXP1, CD28) in Verbindung gebracht werden, die im Zusammenhang mit Immunzellreifung und T-Zellfunktion stehen. Insbesondere BACH2 konnte hier als entscheidender Transkriptionsfaktor beschrieben werden. BACH2 reguliert dabei ein Netzwerk von Genen, welches die Differenzierung in Effektorzellen inhibiert und die Entwicklung von FoxP3+ TREG-Zellen fördern kann. Bisher gibt es jedoch nur wenige Studien, welche die funktionelle Bedeutung der beschriebenen Polymorphismen adressiert haben. Wir konnten nun in ersten Versuchen zeigen, dass CD4+ T Zellen von Träger der BACH2 Genvariante rs56258221 sich signifikant in ihrem Differenzierungspotential im Vergleich zu Nicht-Träger unterscheiden. Zusammenfassend führen diese Erkenntnisse zu unseren zentralen Hypothesen, dass (I) die pathogene CD4+ T-Zell-Antwort bei PSC das Ergebnis einer gestörten T-Zell-Differenzierung ist und (II) die PSC assoziierten genetischen Risikofaktoren entscheidend für die fehlgeleiteten CD4+ T-Zell-Differenzierung sind. Die detaillierte Analyse der naiven T-Zellen und die Entschlüsselung der genetischen Beteiligung wird uns neue Behandlungsziele für eine Krankheit aufzeigen, für die es derzeit keine Therapie gibt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen