Zelluläre Mechanismen des Neuroimmun-Netzwerks in antikörpervermittelter Autoimmun-Enzephalitis

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozentin Dr. Julika Pitsch; Privatdozent Dr. Michael Wenzel
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528363921

Temporallappenepilepsie (TLE) stellt die häufigste fokale Epilepsie im Erwachsenenalter dar und spricht in etwa 30 % der Fälle nicht ausreichend auf Antiepileptika an. Es zeigt sich zunehmend, dass Autoimmunenzephalitis (AE) eine Hauptursache für pharmakoresistente TLE im Erwachsenenalter ist, wobei das klinische Spektrum Anfälle, Gedächtnisstörungen, Psychosen und Hippokampussklerose (HS) umfasst. AE wird durch autoreaktive Immunzellen oder Autoantikörper (Ak) verursacht, die fälschlicherweise Strukturen des eigenen Zentralnervensystems angreifen. Bislang wurden verschiedene antineuronale Ak mit AE in Verbindung gebracht. Darunter stellt die Enzephalitis mit Ak gegen den γ-Aminobuttersäurerezeptor Typ A (GABAAR) eine schwere Form der AE dar, die häufig tödlich verläuft. Wie die GABAAR-Ak-Exposition AE auslöst, ist bislang unklar. Obwohl sich Mikroglia als wichtige Immunregulatoren der neuronalen Erregbarkeit erwiesen haben, ist ihre Rolle in der Epileptogenese und Erhaltung chronisch epileptischer Netzwerke bei AE ebenfalls wenig geklärt. Da Patienten mit AE von einer spezifischen Immuntherapie profitieren könnten und angesichts der Schwere der GABAAR AE sind weitere Arbeiten zu den zellulären und netzwerkbasierten Mechanismen dieser Erkrankung dringend erforderlich. Wir werden in diesem Projekt eine neuartiges Mausmodell für GABAAR-AE nutzen, um die neuroimmunen Mechanismen der AE mit höchster neuroanatomischer Präzision in vivo zu untersuchen. Dies erfolgt auf molekularer, zellulärer, Netzwerk- und Verhaltensebene, vom frühesten Zeitpunkt der Erkrankung bis hin zu chronischen Krankheitsstadien. Zu diesem Zweck werden wir longitudinale Feldelektrophysiologie, zellulär auflösende in vivo 2-Photonen Mikroskopie von Mikroglia-Dynamik und neuronaler Aktivität sowie scRNA-Sequenzierung im Hippocampus kombinieren, um feingradige Informationen über die Beziehung zwischen Ak-Exposition, Netzwerkerregbarkeit, Mikroglia-Dynamik, zellulärer Zusammensetzung und klinischem AE-Phänotyp zu erhalten und zu verknüpfen. Der multimodale, longitudinale Ansatz wird so einen detaillierten Einblick in die Pathophysiologie der Ak-vermittelten AE geben. Anschließend werden wir unter Verwendung desselben multimodalen Versuchsrahmens die potenziellen Auswirkungen einer zeitlich begrenzten oder kontinuierlichen Mikrogliadepletion auf Schwere und Verlauf der AE untersuchen. Durch die Verknüpfung der Längsschnittdynamik des zellulären Neuroimmun-Netzwerks mit der Entwicklung und dem klinischen Verlauf der GABAAR-AE wird dieses Projekt neue Einblicke in die Mechanismen der AE auf jener neuroanatomischen Ebene ermöglichen, die in dieser verheerenden Krankheit wahrscheinlich eine Schlüsselrolle einnimmt. Darüber hinaus wird das Projekt erarbeiten, ob die Beeinflussung der Mikroglia-Aktivierung ein neues therapeutisches Ziel bei AE darstellen könnte. Die Ergebnisse des Projekts könnten auch für die Behandlung anderer immunbedingter fokaler Epilepsien bedeutsam sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen