Strukturbasierte Entwicklung von bitopischen GPCR-Liganden mit funktioneller Selektivität an β-adrenergen Rezeptoren

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Gmeiner; Professor Dr. Christoph Sotriffer
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 528300906

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) gelten als äußerst wichtige pharmazeutische Tragets mit mehreren Bindestellen, die ihre Funktion modulieren. Neben der orthosterischen Stelle, die das native Hormon/ den Neurotransmitter bindet, und einer intrazellulären Stelle, die ein G-Protein oder β-Arrestin erkennt, wurden allosterische Bindestellen am extrazellulären Vestibül und an der Membran zugewandten Seite des Rezeptors identifiziert. Bitopische Liganden sind Arzneimittel oder Leitverbindungen, die ein Pharmakophor für die orthosterische Stelle und einen zweites Modul beinhalten, das spezifisch eine allosterische Stelle adressiert. Dieses Projekt zielt darauf ab, bitopische GPCR-Liganden zu entwerfen, zu synthetisieren und biologisch zu untersuchen, basierend auf einem Verständnis der strukturellen und funktionellen Eigenschaften jedes Moduls und der Auswirkungen ihrer Ligation, durch die eine bifunktionelle Einheit zusatande kommt. Die Module, die aus dem fragmentbasierten virtuellen Screening und der chemischen Synthese hervorgehen, werden spezifisch funktionalisiert und gekoppelt, wobei die Vorteile der Click-Chemie genutzt werden. Wir werden mit nicht-kovalenten und kovalent bindenden Liganden arbeiten. Das computergestützte Design von Verbindungen wird auf hochauflösenden Strukturen (Röntgen- und Kryo-EM-Strukturen) für einen Schlüsselakteur der Herzphysiologie, den -adrenergen Rezeptor (βAR), basieren. Mit Hilfe von Docking-, MD- und FEP-Berechnungen werden wir bitopische Leitverbindungen entwickeln, die eine optimale Komplementarität und günstige Wechselwirkungen mit zwei nahe gelegenen Rezeptorstellen, der orthosterischen Bindungstasche und dem extrazellulären Vestibül, aufweisen. Nach einem modularen Ansatz werden wir synergistische oder gegensätzliche Eigenschaften zwischen den beiden Modulen untersuchen, die das individuelle pharmakologische Profil der bitopischen Liganden ausmachen. Auf der Grundlage eines strukturellen Verständnisses und von Cryo-EM-Strukturen ausgewählter Liganden-Rezeptor-Komplexe werden die neu entwickelten bitopischen Moleküle auf ihre Fähigkeit hin optimiert β2AR mit Gi-Bias gegenüber Gs und β-Arrestin zu aktivieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen