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Projekt
Metabolische Zielstrukturen in der Chronischen Lymphatischen Leukämie
Antragstellerinnen
Dr. Maike Buchner; Dr. Ruth Eichner, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505372148
Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist eine der häufigsten B-Zell-Lymphome der westlichen Welt. Während die Inzidenz der CLL in der westlichen Welt steigt, ist sie in Asien weitaus niedriger, was an genetischen oder lebensstilbedingten Faktoren liegen kann. Trotz neuer zielgerichteter Therapien ist die CLL weiterhin unheilbar. Außerdem gibt es gerade im Frühstadium keine sinnvollen Therapiemöglichkeiten, weswegen Patienten bis zum Progress warten („watch&wait“) ohne Empfehlungen, wie sie ihren Krankheitsverlauf beeinflussen können. Da für CLL Zellen ein speziell veränderter Fettstoffwechsel beschrieben ist, nehmen wir an, dass spezielle metabolische Abhängigkeiten therapeutische Zielstrukturen darstellen könnten. Wir möchten daher untersuchen, inwieweit Stoffwechsel und Proliferation von CLL Zellen durch die Nährstoffzufuhr und die Expression von Nährstofftransportern moduliert werden. Dies könnte vielversprechende therapeutische Maßnahmen aufzeigen, die bereits im Frühstadium eingesetzt werden können. Zunächst möchten wir die Rolle der lipidassoziierten Nährstofftransporter SLC25A1, SLC25A5 und SLC25A20 untersuchen, deren Expression in CLL Patienten mit einer schlechten Prognose korreliert. Dazu werden die SLCs in der MEC-1 CLL Zelllinie mittels sgRNAs funktionell deletiert und in primären CLL-Proben durch Inhibitoren gehemmt. Wir werden den Stoffwechsel mithilfe verschiedener Assays und Lipidomics-Analysen innerhalb des Konsortiums untersuchen und die Auswirkungen auf Viabilität und Proliferation bewerten. Parallel dazu werden wir CRISPR/Cas9-Screens mit loss- und gain-of-function libraries in MEC-1-Zellen in vitro und in vivo durchführen, um funktionell relevante SLCs zu identifizieren, die aus den Expressionsdaten nicht hervorgehen. Die vielversprechendsten Treffer werden in vitro und in vivo validiert. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass eine westliche Ernährung das Fortschreiten der CLL im transgenen TCL1-Mausmodell negativ beeinflusst. Um die zugrundeliegenden Mechanismen zu verstehen, werden wir in diesem Modell das metabolische Profil und die SLC-Expression der murinen CLL-Zellen analysieren und untersuchen, ob die Effekte direkt über die Nährstoffe oder über Signalmoleküle vermittelt werden. Zusätzlich werden wir die Auswirkungen einer kurzfristigen Ernährungsumstellung von westlicher Ernährung auf eine pflanzliche Vollwertkost bei therapienaiven CLL-Patienten im Frühstadium im Hinblick auf den (Fett-)Stoffwechsel und die Proliferationsfähigkeit von CLL-Zellen untersuchen. Genexpressionsanalysen und die Analysen von Serumparametern werden die Charakterisierung der Ernährungsauswirkungen auf CLL Zellen ergänzen, um den zugrundeliegenden Mechanismus zu definieren. Insgesamt zielt unsere Studie darauf ab, die bisher unerforschte Rolle von Nährstofftransportern und der Nahrungsaufnahme auf den Stoffwechsel von CLL-Zellen, und das Fortschreiten der Erkrankung zu entschlüsseln und mögliche neue Therapieansätze aufzuzeigen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
