Gestörte Funktion des Kernporenproteins NUP93 bei Podozytenerkrankungen

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Daniela Anne Braun
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 527981127

In vorangegangenen Untersuchungen konnten wir rezessive Mutationen im Gen NUP93 und sechs weiteren Genen, die für funktionell ähnliche Strukturproteine der Kernpore, einem selektiven Transportkanal über die Kernmembran eukaryotischer Zellen kodieren, als Ursache einer vererbten glomerulären Nierenerkrankung bei pädiatrischen Patienten identifizieren. Überraschenderweise zeigten die betroffenen Patienten trotz der essentiellen Funktion, der ubiquitären Expression und der starken evolutionären Konservierung von Kernporenproteinen mehrheitlich einen nieren-spezifischen Phänotyp, der auf eine besondere Anfälligkeit von glomerulären Epithelzellen für Kernporenstörungen hinweist. Da spezifische Therapien für die meisten glomerulären Nierenkrankheiten fehlen, besteht ein dringender Bedarf für ein verbessertes Verständnis der molekularen Pathogenese zur Entwicklung von neuen Therapieansätzen. In Vorexperimenten haben wir ein Mausmodell mit Podozyten-spezifischer Depletion des Nup93 Gens entwickelt, welches den humanen Phänotyp einer progressiven glomerulären Nierenkrankheit widerspiegelt. Ziel dieses Vorhabens ist es, die molekularen Mechanismen einer Podozytenschädigung durch den Verlust von NUP93 zu untersuchen. Hierfür werden wir den Nephrozyten der Fruchtfliege Drosophila melanogaster als Modellsystem nutzen, um die Auswirkung von humanpathogenen NUP93 Mutationen auf die Kernpore, den Zellkern, den Kerntransport, sowie das Zytoskelett und Schlitzmembran des Nephrozyten zu untersuchen. Im zweiten Teil des Projektes werden wir die molekularen Schädigungssignaturen von NUP93-defizienten Podozyten im Mausmodell mittels Einzelzell-Transkriptomanalyse untersuchen und zuletzt ein Nierenorganoid-Modell aus humanen induzierbaren pluripotenten Stammzellen etablieren, um die Auswirkungen von NUP93 Mutationen sowie einer pharmakologischen Modulation des Kerntransportes auf die Entwicklung und Differenzierung von Podozyten zu untersuchen. Zudem sollen neu identifizierte molekularen Schädigungssignaturen in einem humanen Modell validiert und als therapeutische Ansatzpunkte getestet werden. Zusammenfassend ist das Ziel dieses Projektes, die Funktion von NUP93 in der Nierenentwicklung und bei glomerulären Erkrankungen zu untersuchen und die besondere Anfälligkeit von Podozyten, spezialisierten glomerulären Epithelzellen, für Funktionsbeeinträchtigungen von Kernporen mechanistisch zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen