Aktivierungsabhängige Expression TGFbeta-antagonisierender Proteinchimären in Lebersternzellen (hepatic stellate cells) in vitro und in situ nach adenoviraler Transfektion von Fusionsgenen mit zelltypischen Promotoren

• Antragsteller: Professor Dr. Axel Gressner
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2000 bis 2003
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5273052

Der pathogenetische Schlüsselmechanismus der Leberfibrose ist die Aktivierung hepatischer Sternzellen (HSC) in nekroinflammatorischen Arealen des geschädigten Lebergewebes. Die Zytokin- und Wachstumsfaktor-stimulierte Aktivierung dieser Perizyt-ähnlichen nicht-parenchymalen Leberzellpopulation im subendothelialen Disse'schen Raum beinhaltet Proliferation, phänotypische und funktionelle Transformation zu Myofibroblasten, differentielle Expression von Matrixproteinen, Matrix-degradierenden Enzymen und Zytokinen und den Erwerb kontraktiler Eigenschaften. Das pathogenetische Masterzytokin in dem Aktivierungsprozess ist TGFb1, das in alle Partialreaktionen der Aktivierung in profibrogener Weise eingreift. Deshalb stellt die Antagonisierung/Inaktivierung von TGFb1 (vermutlich auch anderer Isoformen) einen zentralen Angriffspunkt für therapeutische antifibrotische Strategien dar. Es ist das Ziel des Antrages in HSC durch adenovirale Transfektion ein lösliches, sezernierbares chimäres Protein zur Expression zu bringen, welches aktivierte TGFb-Isoformen extrazellulär inhibiert. Hierzu dient ein Fusionsprotein aus der IgG-Fc-Schwerketten-Domäne und der Ektodomäne des Typ II TGFb Rezeptors. Durch Vorschalten von HSCaktivierungsabhängigen Promotoren (TIMP-1, SM22a) soll die Expression dieses Neogens ganz überwiegend in den aktivierten HSC und MFB, aber nicht in anderen Zellpopulationen der Leber und in ruhenden HSC, angeschaltet werden. Die Effektivität des gentherapeutischen Ansatzes wird in Zellkulturversuchen und in einem Rattenmodell der Leberfibrose morphologisch, biochemisch und molekularbiologisch geprüft. Bei Erfolg könnte der beschriebene Ansatz paradigmatisch für Therapieversuche bei anderen Organ- und Gewebsfibrosen sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Ralf Weiskirchen