Detailseite
Projekt
Erkennung von Chitinoligosacchariden durch Chitinase-ähnliche Proteine: Entschlüsselung des CodeChi auf atomistischer Ebene und seines Einflusses auf zelluläre Signaltransduktion
Antragsteller
Professor Dr. Jonathan Cramer; Professor Dr. Holger Gohlke
Fachliche Zuordnung
Biophysik
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 525826480
Chitinase-ähnliche Proteine stellen eine bedeutende Klasse von menschlichen Chitin-bindenden Proteinen dar. Dysregulation dieser Proteine steht im Zusammenhang mit entzündlichen Erkrankungen, Infektionskrankheiten und Krebs. Die Bindungsspezifitäten für Oligosaccharide unterschiedlicher chemischer Struktur (CodeChi Parameter) sowie die funktionalen Konsequenzen der Chitinbindung durch diese Proteine sind allerdings bisher nur unvollständig beschrieben. Dieser Umstand stellt ein Hindernis für die Erforschung Chitin-basierter Therapeutika oder davon abgeleiteter Arzneistoffe dar. In diesem Projekt soll daher der Zusammenhang zwischen einer Erkennung von Chitin durch Chitinase-ähnliche Proteine und der Modulation krankheitsrelevanter Prozesse erforscht werden. Als repräsentatives Modellsystem steht das Protein YKL-40 (CHI3L1) im Fokus der Studien. Dabei handelt es sich um einen therapeutisch relevanten Vertreter dieser Familie, dem eine pathologische Rolle in verschiedenen entzündlichen und onkologischen Erkrankungen zugesprochen wird. Im Rahmen dieses Projekts soll die Spezifität von YKL-40 gegenüber unterschiedlich substituierten Chitinoligosacchariden (COS) mit Hilfe computergestützter und experimenteller Methoden auf atomarer Ebene beschrieben werden. Im Anschluss wird eine Aufklärung des Zusammenhangs zwischen den beobachteten COS-Spezifitäten und der Struktur der individuellen Sub-Bindetaschen angestrebt. Auf Basis der erhaltenen Daten soll schließlich ein quantitatives und prädiktives Struktur–Affinitäts-Modell abgeleitet werden. Als weiteres Ziel soll die Modulation der Effektorfunktionen von YKL-40 durch COS aufgeklärt werden. Dazu soll zunächst erforscht werden, wie die COS Erkennung durch YKL-40 die Struktur und Dynamik des Proteins verändert. Weiterhin soll die Interaktion von YKL-40 mit seinem wichtigsten Rezeptor, IL-13Rα2, in Abhängigkeit der COS Bindung mit Hilfe biophysikalischer Untersuchungsmethoden auf molekularer Ebene untersucht werden. Diese Studien sollen durch zelluläre Assays mit geeigneten Reporter-Zelllinien ergänzt werden, um die funktionalen Konsequenzen der COS Erkennung durch YKL-40 zu beschreiben. Die zu erwarteten Erkenntnisse werden einen tiefen mechanistischen Einblick in die Chitin-Erkennung durch das menschliche Immunsystem ermöglichen und zur Entwicklung von Arzneistoffen beitragen, die Chitin-ähnliche Proteine für therapeutische Zwecke adressieren.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
