Chimeric antigen receptor (CAR) T Zellen als Therapie der ANCA Vaskulitis

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozentin Dr. Uta Elisabeth Höpken; Privatdozent Dr. Adrian Schreiber
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 525529852

In diesem Projekt geht es um die Entwicklung einer neuen Therapie der ANCA-assoziierten Vaskulitis (AAV). AAV ist eine Autoimmunerkrankung, an deren Entstehung verschiedene Leukozytensubspezies beteiligt sind. Zum einen verlieren B- und T-Zellen ihre Fähigkeit, zwischen selbst und fremd zu unterscheiden und reagieren dadurch auf körpereigene Moleküle, im Falle dieser Erkrankung hauptsächlich auf die Enzyme Myeloperoxidase (MPO) oder Proteinase 3 (PR3). Zum anderen werden neutrophile Granulozyten und Monozyten durch die Bindung der Antineutrophile cytoplasmatische Antikörper (ANCA) an membranexprimierte Zielantigene aktiviert. Dadurch werden verschiedene inflammatorische Prozesse in Gang gesetzt, unter anderem kommt es zum oxidativen Burst, bei dem unter Beteiligung der MPO reaktive Sauerstoffspezies (ROS) gebildet werden. Diese Inflammation führt zur Vaskulitis mit konsekutiver Endorganschädigung. Prinzipiell kann jedes Organ betroffen sein, häufig handelt es sich um die Nieren, die Lunge oder die Haut. Unbehandelt können schwere Krankheitsverläufe zum Tod führen. Derzeit wird eine Kombinationstherapie aus Glukokortikoiden und entweder generell zytotoxische Medikamente oder, etwas spezifischer, Rituximab zur Depletion antikörperproduzierender B-Zellen eingesetzt. Diese Behandlungsmethode führt zu einer Suppression des Immunsystems mit potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen, wie einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionserkrankungen. Wir möchten in diesem Projekt herausfinden, ob CAR-T Zellen gegen CD19-exprimierende Zellen als Behandlungsmittel gegen AAV geeignet sind. Weiterhin möchten wir einen MPO-spezifischen chimären Autoantikörper Rezeptor (MPO-CAAR) entwickeln, der selektiv an MPO-spezifische B-Zellen bindet. In einem präklinischen murinen Tiermodell der ANCA-induzierten extrakapillär-proliferativen nekrotisierenden Glomerulonephritis (NCGN) werden wir die Verwendung von CD19-CAR-T-Zellen als neuartige Therapiemöglichkeit testen. In präliminären Untersuchungen konnten wir bereits vielversprechende Ergebnisse erzielen: die CAR-T-Zellen waren zwei und fünf Wochen nach der Transplantation nachweisbar, der Gehalt an B-Zellen war nach fünf Wochen reduziert und der anti-MPO-Titer gesenkt. Weiterhin waren die histopathologischen Zeichen der Erkrankung reduziert. Ziel des Projektes ist, diese präliminären Daten zu festigen und auszubauen. Zum einen werden längere Zeitintervalle und größere Tierzahlen untersucht, zum anderen sollen verschiedene CAR-Konstrukte mit unterschiedlichen (ko-) stimulatorischen Domänen auf einen verbesserten Effekt analysiert werden. Und schließlich soll ein spezifischer Therapieansatz, nämlich die Entwicklung und Verwendung MPO-spezifischer CAAR-T-Zellen, die Nebenwirkungen einer allgemeinen B-Zell-Depletion und dadurch schwerwiegenden Unterdrückung des Immunsystems zu umgehen helfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen