Pathophysiologie eines autosomal rezessiv erblichen Krankheitsbildes aufgrund eines Funktionsverlusts von SLC4A10

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Andreas Hübner
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 525280258

Wir haben bei Patienten mit einem charakteristischen autosomal-rezessiv erblichen Krankheitsbild gemeinsam mit anderen Genetikern und Klinikern Mutationen im Gen SLC4A10 nachweisen können. Die Patienten zeigen einerseits schlitzförmig verkleinerte Hirnventrikel sowie eine schwere geistige Behinderung mit autistischen Verhaltensweisen. SLC4A10 kodiert für einen Plasmamembran-ständigen Ionentransporter, der den Natrium-Gradienten nutzt, um Bikarbonat ins Zellinnere zu transportieren und damit intrazelluläre Säureäquivalente abpuffert. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass konstitutive Slc4a10-KO-Mäuse Verhaltensauffälligkeiten sowie kollabierte Hirnventrikel aufweisen und daher ein vielversprechendes Modell für das SLC4A10-assoziierte Krankheitsbild darstellen. Neben Hinweisen für eine gestörte Liquorproduktion haben wir bei KO-Mäusen auch eine veränderte GABAerge Transmission gefunden. Damit vereinbar ist die außergewöhnliche Expression von Slc4a10 einerseits in Epithelzellen des Plexus choroideus sowie andererseits im Soma von exzitatorischen und inhibitorischen Neuronen. Letztere exprimieren Slc4a10 bemerkenswerterweise auch an der Präsynapse. Dieses komplexe Expressionsmusters erschwert die Analyse der sich in konstitutiven KO-Mäusen überlagernden unterschiedlichen Pathomechanismen. Daher sollen nun Plexus choroideus- sowie Interneuronen-spezifische konditionale KO-Mäuse zum Einsatz kommen. Neben einer detaillierten morphologischen Untersuchung sind Verhaltensuntersuchungen sowie eine elektrophysiologische Analyse der Netzwerkeigenschaften geplant. Folgende Fragen sollen dabei beantwortet werden: 1. Welche Rolle spielt SLC4A10 für die Liquor-Sekretion und die interstitielle Flüssigkeit des Gehirns? 2. Beeinträchtigt die eingeschränkte Liquor-Produktion in Slc4a10-KO-Mäusen die Hirnentwicklung? 3. Gibt es langfristige Auswirkungen einer beeinträchtigten Liquor-Produktion in Slc4a10-KO-Mäusen? 4. Welche Rolle spielt Slc4a10 für das neuronale Netzwerk, die Anfallsneigung und Kognition? 5. Kann die Modulation der GABAergen Übertragung die Netzwerkeigenschaften oder gar Verhaltensanomalien von konstitutiven Slc4a10-KO-Mäusen verbessern? Langfristig erhoffen wir uns neben grundlegenden Erkenntnissen auch Hinweise für mögliche therapeutische Ansätze bei betroffenen Patienten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen