Analyse biophysikalischer Adaptionsmechanismen in der Tumor-Immun-Mikroumgebung mittels synthetischer Zellsysteme

• Antragsteller: Dr. Oskar Staufer
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Statistische Physik, Nichtlineare Dynamik, Komplexe Systeme, Weiche und fluide Materie, Biologische Physik
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 525255627

Krebszellen adaptieren sowohl ihren Phänotyp als auch ihre Mikroumgebung, um einer Eliminierung durch das Immunsystem zu entgehen. Ein grundlegendes Verständnis dieses Verhaltens ist dringend notwendig, um effektive Immuntherapien zu entwickeln. Allerdings wurden grundlegende Mechanismen der Immunevasion bisher vorrangig mit Fokus auf biochemische Prozesse untersucht, obwohl mehrere Hinweise darauf hindeuten, dass auch der biophysikalische Kontext zu berücksichtigen ist. Physikalische Reize, wie Adhäsionskräfte und Steifigkeitsgradienten, wirken in Tumoren zusammen mit biochemischen Signalen, um Immunevasion zu verstärken. Das komplexe Zusammenspiel zwischen mechanischen und biochemischen Stimuli, sowie mangelnde Verfahren zur gleichzeitigen, aber unabhängigen Untersuchung dieser, haben ein tiefergehendes Verständnis der immunevasiven Adaptionsprozesse erschwert. In diesem Projekt werde ich das Problem der komplexen physikalisch-chemischen Stimuli in der Tumor-Immune-Mikroumgebung (TIME) mittels einer systematischen Analyse, basierend auf der bottom-up Konstruktion synthetischer Zellen, angehen. Hierfür werde ich synthetische Zellen konstruieren, um mit deren Hilfe erstens, biochemisch Signalwege in Krebszellen auszulösen, zweitens, Adhäsionskräfte zu messen und drittens, die Steifheit von Tumorgeweben zu steuern. Um diese Analyse in einer tumorähnlichen Umgebung durchzuführen, werden die synthetischen Zellen in 3D Tumoroide eingebracht, um in vitro Hybridgewebe mit definierten TIMEs zu schaffen. Drei unterschiedliche Systeme werden entwickelt: 1. Giant Unilamellar Vesicles mit Immunoberflächenprotein beschichtet, um reverse Signalkaskaden in Krebszellen auszulösen (biochemische Signalwege) 2. Mit DNA-basierten Cadherin Kraftsensoren ausgestattete droplet-supported lipid bilayers (Adhäsion) 3. Silica Colloidosomes mit integrierten Enzymen zur Sekretion künstlicher extrazellulärer Matrix in das Tumoroidegewebe (Steifigkeit). Diese synthetischen Zellsysteme werden die technologische Grundlage schaffen, um biochemische von mechanischen Prozessen in der TIME zu entkoppeln und so deren funktionales Zusammenspiel mittels quantitativer Lichtmikroskopie und molekularem Profiling zu untersuchen. Der Erfolg dieses ambitionierten Vorhabens basiert auf meiner Expertise in der zellulären Biophysik, der synthetischen Biologie und der molekularen Immunologie. In Zusammenarbeit mit der Universität des Saarlandes, dem Helmholtz Institut für Pharmazeutische Forschung und dem Leibniz Institut für Neue Materialien werde ich fundamentale Erkenntnisse zur Entwicklung lebensechter synthetischer Systeme für die Analyse immunologischer Prozesse beitragen. Darüber hinaus wird dieses interdisziplinäre Projekt neue Perspektiven für synthetische Zelltechnologien zur Steuerung von Gewebefunktionen schaffen. Außerdem werde ich durch das Emmy Noether Programm ein einzigartiges Forschungsprofil an der Schnittstelle der Immunbiophysik und der synthetischen Biologie erhalten.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen
• Großgeräte: System for parallel plate compression analysis
• Gerätegruppe: 4190 Spezielle Geräte der Mikrosystemtechnik