Steuerung von Apoptose in hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen durch molekulare Modifikation von Apoptosesignalwegen als Grundlage therapeutischer Interventionen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Apoptose (programmierter Zelltod) ist der physiologische Prozess, mit dem überflüssige oder geschädigte Zellen aus dem Zellverband entfernt werden. Das Projekt arbeitete an der Aufklärung von molekularen Mechanismen der Apoptosesensitivität in primären hämatopoetischen Stammzellen. Dabei wurde das Ziel verfolgt, die Aktivierung von A-poptosesignalwegen messbar zu machen. Es konnte gezeigt werden, dass in CD34 + Stammzellen Apoptose durch Zytostatika, nicht aber durch Todesrezeptorsignale induziert werden kann. Daher wurden unter den Bedingungen von Zytostatika und Todesrezeptor-induzierter Apoptose verschiedene Signalwege detailliert analysiert. Es wurde eigens eine Methode entwickelt, mit der ein wesentlicher Schritt der Signalübertragung, der Freisetzung von Cytochome c aus Mitochondrien, erstmals messbar und quantifizierbar wurde. Als Ursache für die Resistenz von CD34+ Zellen gegenüber Todesrezeptorsignalen konnte die Expression von Caspase-8 L einer anti-apoptotischen Spleißvariante der pro-apoptotischen Caspase-8 identifiziert werden. Die Ergebnisse können dazu beitragen, Krankheiten der Blutbildung durch Messung der Aktivierung von Apoptosesignalwegen molekular aufzuklären und eröffnen die Möglichkeit einer kontrollierten Beeinflussung von Apoptosesignalwegen zu therapeutischen Zwecken.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Apoptosis in hematological disorders. Semin Cancer Biol 2003;13(2):149-58
Debatin KM, Stahnke K, Fulda S
- A novel method for the combined flow cytometric analysis of cell cycle and cytochrome c release. Cell Death Differ 2004; 11: 1153-1154
Mohr A, Zwacka RM, Debatin KM, Stahnke K
- Flow cytometric analysis of intracellular cytochrome c, caspase-3 and apoptosis identifies deficient mitochondrial signaling in apoptosis resistant leukemia cells. Apoptosis 2004; 9(4): 457-465
Stahnke K, Mohr A, Liu J, Meyer LH, Karawajew L, Debatin K-M
- Caspase-8L expression protects CD34+ hematopoietic progenitor cells and leukemic cells from CD95-mediated apoptosis. Oncogene 2005; 24:2421-2429
Mohr A, Zwacka RM, Jarmy G, Büneker C, Schrezenmeier H, Döhner K, Beltinger C, Wiesneth M, Debatin K-M, Stahnke K
