Pathogenese der Atherosklerose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Nach dem Mainzer Konzept zur Pathogenese der Atherosklerose werden gewebsständige LDL-Moleküle durch die Einwirkung von Enzymen derart umgebaut, dass das Lipoprotein Signale an das Immunsystem abgeben und von Makrophagen aufgenommen werden kann. Entgegen dem allgemeinen Trend wird postuliert, dass diese Prozesse physiologisch sind - demnach laufen die Abräumungsprozesse in den frühen Stadien der Atherosklerose ohne schädliche, entzündliche Nebenreaktionen ab. Erst bei einer Überlastung des LDLChole sterol-Transportsystems kommen aufgrund der unkontrollierten Aktivierung von Immunkomponenten (Makrophagen und Komplement) entzündliche Nebenwirkungen zum Vorschein. Ziel des Projektes war es, das Verständnis für die Vorgänge zu vertiefen, die unter physiologischen Bedingungen den "ruhigen" Abtransport von LDL-Cholesterin ermöglichen. Drei Hauptziele wurden erreicht: (1) Die mögliche Rolle von CRP in der Atherogenese wurde in der ApoE-/- und LDLR-/- Maus untersucht. In beiden Systemen wurde kein Einfluss von CRP festgestellt. Gleichzeitig entstand jedoch die Erkenntnis, dass Mausmodelle mit großen Problemen für die Atheroskleroseforschung behaftet sind: Es wurde gezeigt, dass a) das Maus-Komplementsystem eine so geringe Aktivität aufweist, dass ein Vergleich mit Mensch praktisch unmöglich ist; b) menschliches und Kaninchen-CRP in Verbindung mit E-LDL nicht in der Lage sind, Mauskomplement zu aktivieren. Diese Befunde wurden in zwei Publikationen veröffentlicht. In einer anderen Studie wurde gezeigt, dass die Beschleunigung der Atherogenese durch Begleitaktivierung des natürlichen Immunsystems auch in C6-defizienten Kaninchen vonstatten geht. Somit wirkt Endotoxin vorwiegend über den Toll-like Rezeptorweg proatherogen. Ein Manuskript zu diesem Thema ist gegenwärtig unter Revision. (2) Die Auswirkung von E-LDL auf Endothelzellen wurde untersucht. Es wurde gezeigt, dass freie Fettsäuren im E-LDL Molekül über die Aktivierung von MAPKK/ASK1 zur Phosphorylierung der MAPKp38 fuhrt, und dass dies in den p38-abhängigen programmierten Zelltod mündet. Nach Veröffentlichung dieser Arbeit wurde geschaut, ob die Aktivierung von MAPKp38 im direkten Zusammenhang mit der zuvor von uns beschriebenen Induktion von IL8 stand. Diese Untersuchungen führten zur überraschenden Feststellung, dass freie Fettsäuren die IL8-Synthese nicht über NF-KB, sondern über Aktivierung von API stimulieren. Erstaunlicherweise kommt es dabei zu einer gleichzeitigen Deaktivierung von NF-icB. Im Sinne des Mainzer Konzeptes bedeutet dies, dass E-LDL die Transmigration von Monozyten unter Umgehung potentiell schädigender entzündlicher Effekte fördert. Eine Publikation zu diesem Thema wurde eingereicht. (3) Identifizierung von Apoprotein J (Clusterin) als Bindungspartner von E-LDL. Es wurde gezeigt, dass E-LDL Apoprotein J bindet, und dass dies zu einer Herabsetzung der Zytotoxizität des Lipoproteins fuhrt. Immunhistologisch findet sich Apoprotein J mit E-LDL kolokalisiert in humanen Läsionen. Dies ist die erste Demonstration einer Bindung von Apoprotein J an eine wichtige Komponente der atherosklerotischen Läsion. Der Befund weist auf eine mögliche protektive Wirkung dieses niultifunktionellen Proteins in der Atherogenese hin.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Dersch K, Ichijo H, Bhakdi S, Husmann M. 2005. Fatty acids liberated from low density lipoprotein trigger endothelial apoptosis via mitogen-activated protein kinases. Cell Death Differ 12; 1107-1114.
- Reifenberg K, Lehr HA, Baskai D, Wiese E, Schaefer SC, Black S, Samols D, Torzewski M, Lackner KJ, Husmann M, Blettner M, Bhakdi S. 2005. Role of C-reactive protein in atherogenesis: can the ApoE knockout mouse provide the answer. Arterioscl Thromb Vase Biol 25: 1641-1646.
- Torzewski M, Reifenberg K, Cheng F, Wiese E, Küpper l, Crain J, Lackner KJ: Bhakdi S. 2008. No effect of C-reactive protein on early atherosclerosis in LDLR-/- / human C-reactive protein transgenic mice. Thromb Haemost 99:196-201.
