Die Beteiligung von Amphiregulin am Aufbau der Kernchromatinstruktur und damit verbundenen Resistenzereignissen bei Therapien gegen Melanome

• Antragstellerin: Professorin Dr. Silke Kuphal
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 523756532

Gegenstand des Antrags ist das facettenreiche Molekül Amphiregulin (AREG), dem in den vergangenen Jahren ausschließlich eine Rolle als Ligand für den EGFR (epidermal growth factor receptor) zugewiesen wurde, und damit verbunden war hauptsächlich die Rolle als Onkogen beschrieben. Neue Daten berücksichtigen eine ambivalente (amphi-=doppel-) Rolle von AREG, die unabhängig vom extrazellulären Signalweg und auch unabhängig vom EGFR ablaufen. Daten im Melanom zeigten nämlich, dass eine Expression von AREG nicht zwingend mit der Expression von EGFR korrelieren muss. Vielmehr scheinen im Melanom AREG abhängige Signalwege relevant zu sein, die abhängig von AREG Proteinmodifikationen, Peptidaseaktivität beteiligter Enzyme (AREG Shedding), Endozytoseprozessen und der Zytoplasma- oder Kernlokalisation tumorsuppressiv oder onkogen sein können. Im Melanom detektierten wir bereits verschiedene Proteingößen von AREG und auch verschiedene Lokalisationen des Moleküls in Zytoplasma und Kern. Besonders eine ~50 kDa große AREG Kernvariante scheint das Chromatin und chromatin-assoziierte Moleküle sehr zu beeinflussen. Unsere preliminären Daten weisen darauf hin, dass im Melanom eine Kernlokalisation von AREG und damit verbunden Chromatinveränderungen zu finden sind, und diese sind verbunden mit einem slow-cycling Melanomphänotyp und Resistenz gegenüber Vemurafenib. Ziel dieses Antrags ist es, detailliert herauszufinden, wie das nukleäre AREG die Chromatinstruktur beeinflusst und damit die Resistenz reguliert und zu klären, welche Spleißvarianten für das Melanom wichtig sind. Wir werden analysieren, ob Kern-AREG-positive Zellen bereits ein schädlicher Indikator für intrinsische Resistenz oder nur für die Hemmung der Krebsaggressivität in Richtung Proliferationsstopp sind. Darüber hinaus werden die Analysen zeigen, ob eine Zunahme der Amphiregulin-Akkumulation im Zellkern als Folge von Therapien und damit verbundener erworbener Resistenz auftritt. Die Untersuchung der Rolle von AREG bei der erworbenen Resistenz und des Mechanismus der AREG-Akkumulation im Zellkern ist von Bedeutung, um ein neues therapeutisches Ziel zu definieren. Unser Ziel ist es, ein verantwortliches Enzym oder eine Proteinmodifikation zu finden, das/die an der Resistenzentwicklung durch AREG beteiligt ist und die Anreicherung von Amphiregulin im Zellkern und die damit verbundene Resistenz verhindern könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Japan
• Kooperationspartner: Professor Dr. Shinji Fukuda