Untersuchung der molekularen Funktion eines neuen transmembranösen Proteins an der Schlitzmembran, dessen Mutation ein nephrotisches Syndrom auslöst.

• Antragsteller: Professor Dr. Marcus Möller
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2000 bis 2002
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5232934

Die Proteinurie stellt als eines der Hauptsmptome einer glomerulären Schädigung ein erhebliches klinisches Problem dar. Die beim Versagen der glomerulären Filtrationsbarriere aktivierten molekularen Programme sind noch größtenteils unbekannt. Vor Kurzem konnte die Mutation eines neuen transmembranösen Proteins "Nephrin" als Ursache eines kongenitalen nephrotischen Syndroms identifiziert werden. Der zytoplasmatischen Domäne des Proteins wird eine funktionelle Bedeutung zugeschrieben, da durch ihre Deletion im Rahmen der Finminor-Mutation bereits das Vollbild eines nephrotischen Syndroms ausgelöst wird. Untersuchungen der Arbeitsgruppe von Dr. Holzman zeigten, daß das Protein ausschließlich an der glomerulären Schlitzmembran des Podozyten, einer zentralen Struktur der Filtrationsbarriere, exprimiert wird. Eine Sequenzanalyse ordnet das Protein der Immunoglobulin-Superfamilie zu. Dieser Proteinfamilie gehören viele Adhäsions- und Signaltransduktionsmoleküle an. Es wird die Hypothese aufgestellt, daß die extrazellulären Bindungseigenschaften des mutmaßlichen Adhäsionsmoleküls Nephrin über eine Signaltransduktion "inside-out" durch zytoplasmatische Interaktionen moduliert werden können. Das hier vorgestellte Forschungsprojekt untersucht, ob eine Phosphorylierung der zytoplasmatischen Domäne oder eine Interaktion der Domäne der mit zytoplasmatischen Proteinen möglich ist. Änderungen des Bindungsverhaltens von Nephrin durch derartige Veränderungen der zytoplasmatischen Domäne sollen objektiviert werden. Die Aufklärung der funktionellen Bedeutung von Nephrin bietet einen hoffnungsvollen Ansatz, wichtige molekulare Regulationsmechanismen für den Erhalt einer intakten Filtrationsbarriere zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA