CAR T-Zell "Micropharmacies": Antigen-induzierte Sekretion eines löslichen VEGFR2 Inhibitors für die effektive T-Zell-Invasion in solide Tumoren

• Antragstellerinnen: Dr. Sareetha Kailayangiri; Professorin Dr. Claudia Rössig
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 523204368

Haupthindernisse für die wirksame Zelltherapie solider Tumoren mit genetisch modifizierten Zellen (CAR T-Zellen) sind die mangelnde Infiltration der Zellen in die Tumormikroumgebung und ihre Inaktivierung durch abwehrschwächende Zellen. Dieses Projekt entwickelt eine innovative Strategie, die Wirksamkeit von CAR T-Zellen gegen solide Tumoren durch integrierte Sekretion eines VEGFR2-Inhibitors zu verstärken. Geprüft wird die Hypothese, dass die lokale Hemmung von VEGFR2 die Infiltration von CAR T-Zellen und ihre Funktion in der Tumormikroumgebung steigert, so dass der Tumor erfolgreich zerstört wird. Grundlage der Hypothese ist die wichtige Rolle von VEGFR2 bei der Abwehr gegen das Eindringen von T-Zellen in Tumoren und der Aufrechterhaltung eines T-Zell-feindlichen Milieus. T-Zellen werden genetisch verändert, so dass sie einen CAR gegen das tumorassoziierte Antigen GD2 auf der Oberfläche tragen, zusammen mit einem Gen, das für einen Inhibitor von VEGFR2 kodiert. Um den Inhibitor in der Tumormikroumgebung anzureichern, wird die Sekretion abhängig von der CAR-vermittelten T-Zell-Aktivierung sein. Die Fähigkeit der modifizierten T-Zellen, GD2-positive Tumorzellen zu eliminieren und in Abhängigkeit von der Erkennung von GD2 VEGFR2-hemmende Antikörperfragmente zu produzieren, wird in vitro gezeigt. In einem Maustumormodell werden wir untersuchen, inwieweit die Sekretion des VEGFR2-Inhibitors das Vordringen der T-Zellen in den Tumor verstärkt und wie es die abwehrschwächenden Zellkomponenten im Tumor beeinflusst. Schließlich wird die therapeutische Aktivität der genetisch veränderten T-Zellen in in vivo Modellen von Ewing-Sarkomen und Neuroblastomen geprüft. Perspektivisch etabliert das Projekt die Voraussetzungen für die sichere und wirksame klinische Anwendung der neuen Strategien bei Patientinnen und Patienten mit soliden Krebserkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen