Analysen des B-Zellgedächtnisses bei Patienten mit SLE
Final Report Abstract
In diesem Projekt wurden bislang unbekannte Veränderungen des humoralen Immungedächtnisses bei SLE-Patienten nachgewiesen und detailliert auf phänotypischer und funktioneller Ebene charakterisiert. Als zentrale Ergebnisse wurden bei SLE-Patienten die vermehrt nachweisbaren HLA-DRhigh Plasmablasten und eine Population von CD27-/IgD-/CD95+ Memory-Zellen charakterisiert und deren Korrelation mit der Erkrankungsaktivität belegt. Die phänotypischen, funktionellen und molekularen Eigenschaften der HLA-DRhigh Plasmablasten waren grundsätzlich vergleichbar zu den nach Tetanusimmunisierung zwischen Tag 6-8 reguliert auftretenden Tetanus-spezifischen Plasmablasten. Ein wesentlicher Unterschied zu den zuvor beschriebenen Eigenschaften der Tetanus-spezifischen Plasmablasten ist neben der nicht bekannten Spezifität der Zellen beim SLE, der deutliche Dominanz von 86% (Range: 59-97%) gegenüber den CD27++CD20-CD19dim Plasmazellen. Nach Vakzination wird hier ein ausgeglichenes Verhältnis gesehen. Zudem konnten HLA-DRhigh Plasmablasten vermehrt im Knochenmark von SLE-Patienten nachgewiesen werden und Affymetrix-Chip Untersuchungen belegen Besonderheiten in der Expression von Genen mit Relevanz zu Apoptose, „Unfolded Protein Response“ und Zellproliferation. Die Ergebnisse stehen in Übereinstimmung mit einer Regulationsstörung (positive feed forward loop) der systemischen Autoimmunität, die u.a. zu einer Überproduktion von HLA-DRhighCD27++CD20-CD19dim Plasmablasten führt, welche jedoch nicht unbedingt dem reifen Plasmazellpool beitreten. Eine weitere Besonderheit im B-Zellgedächtnispool stellen CD19+/CD20+/CD27-/IgD-/CD95+/FSC-hi Zellen beim SLE dar, welche nicht bei Gesunden bzw. Infektionspatienten nachzuweisen sind. Auch hier konnten wir eine Korrelation mit der SLE-Aktivität als auch mit peripheren Plasmablasten belegen und interpretieren dies ebenfalls als Ausdruck der speziellen Immunaktivierung bei SLE bzw. Selektionsdefekt. Diese Zellen konnten nicht bei anderen Immunaktivierungszuständen (z.B. Tetanusvakzinierung sowie andere Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis) gefunden werden. Die erhöhte Expression von CD95 legt bei Fehlen von CD27 die Möglichkeit nahe, dass sie in inkompletten oder veränderten GC-Reaktionen induziert werden. Ihre Eigenschaften als Gedächtnis-B-Zellen wurden neben mutierten VDJ Genrearrangements durch die Expression von CD71, CD86 und HLA-DR bei erniedrigtem CD44 und CXCR5 nahegelegt. Die Natur dieser Zellen einschl. ihrer funktionellen Eigenschaften sowie deren Induktion ist weiterhin Gegenstand von Untersuchungen, wobei es uns bis dato nicht gelungen ist, in vitro unter verschiedenen Stimulationsbedingungen diese Zellen zu induzieren. Es handelt sich daher um Veränderungen der B-Zellaktivierung bzw. des B-Zellgedächtnisses, die sehr speziell beim SLE auftreten und Ansatzpunkte für weitere Pathogeneseuntersuchungen darstellen.
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(See online at https://doi.org/10.1038/nbt.2492)
