Analysen des B-Zellgedächtnisses bei Patienten mit SLE
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In diesem Projekt wurden bislang unbekannte Veränderungen des humoralen Immungedächtnisses bei SLE-Patienten nachgewiesen und detailliert auf phänotypischer und funktioneller Ebene charakterisiert. Als zentrale Ergebnisse wurden bei SLE-Patienten die vermehrt nachweisbaren HLA-DRhigh Plasmablasten und eine Population von CD27-/IgD-/CD95+ Memory-Zellen charakterisiert und deren Korrelation mit der Erkrankungsaktivität belegt. Die phänotypischen, funktionellen und molekularen Eigenschaften der HLA-DRhigh Plasmablasten waren grundsätzlich vergleichbar zu den nach Tetanusimmunisierung zwischen Tag 6-8 reguliert auftretenden Tetanus-spezifischen Plasmablasten. Ein wesentlicher Unterschied zu den zuvor beschriebenen Eigenschaften der Tetanus-spezifischen Plasmablasten ist neben der nicht bekannten Spezifität der Zellen beim SLE, der deutliche Dominanz von 86% (Range: 59-97%) gegenüber den CD27++CD20-CD19dim Plasmazellen. Nach Vakzination wird hier ein ausgeglichenes Verhältnis gesehen. Zudem konnten HLA-DRhigh Plasmablasten vermehrt im Knochenmark von SLE-Patienten nachgewiesen werden und Affymetrix-Chip Untersuchungen belegen Besonderheiten in der Expression von Genen mit Relevanz zu Apoptose, „Unfolded Protein Response“ und Zellproliferation. Die Ergebnisse stehen in Übereinstimmung mit einer Regulationsstörung (positive feed forward loop) der systemischen Autoimmunität, die u.a. zu einer Überproduktion von HLA-DRhighCD27++CD20-CD19dim Plasmablasten führt, welche jedoch nicht unbedingt dem reifen Plasmazellpool beitreten. Eine weitere Besonderheit im B-Zellgedächtnispool stellen CD19+/CD20+/CD27-/IgD-/CD95+/FSC-hi Zellen beim SLE dar, welche nicht bei Gesunden bzw. Infektionspatienten nachzuweisen sind. Auch hier konnten wir eine Korrelation mit der SLE-Aktivität als auch mit peripheren Plasmablasten belegen und interpretieren dies ebenfalls als Ausdruck der speziellen Immunaktivierung bei SLE bzw. Selektionsdefekt. Diese Zellen konnten nicht bei anderen Immunaktivierungszuständen (z.B. Tetanusvakzinierung sowie andere Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis) gefunden werden. Die erhöhte Expression von CD95 legt bei Fehlen von CD27 die Möglichkeit nahe, dass sie in inkompletten oder veränderten GC-Reaktionen induziert werden. Ihre Eigenschaften als Gedächtnis-B-Zellen wurden neben mutierten VDJ Genrearrangements durch die Expression von CD71, CD86 und HLA-DR bei erniedrigtem CD44 und CXCR5 nahegelegt. Die Natur dieser Zellen einschl. ihrer funktionellen Eigenschaften sowie deren Induktion ist weiterhin Gegenstand von Untersuchungen, wobei es uns bis dato nicht gelungen ist, in vitro unter verschiedenen Stimulationsbedingungen diese Zellen zu induzieren. Es handelt sich daher um Veränderungen der B-Zellaktivierung bzw. des B-Zellgedächtnisses, die sehr speziell beim SLE auftreten und Ansatzpunkte für weitere Pathogeneseuntersuchungen darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- [B-cell-directed therapy in patients with connective tissue diseases]. Deut Med Wochenschr: 137 1755-7
Jacobi A.M. & Dörner T.
- (2009). Anticytokine therapy impacting on B cells in autoimmune diseases. Curr Opin Rheumatol. 21(3):205-10
Daridon C, Burmester GR, Dörner T
- (2009). B-cell-directed therapies for autoimmune disease. Nat Rev Rheumatol. 5(8):433-41
Dörner T, Radbruch A, Burmester GR
- (2009). Bloodborne human plasma cells in steady-state are derived from mucosal immune responses. Blood. 113(11):2461-9
Mei HE, Yoshida T, Sime W, Hiepe F, Thiele K, Manz RA, Radbruch A, Dörner T
- (2009). Signal transduction in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Chapter in Textbook of signalling. 2. Auflage, Elsevier Verlag
Dörner T, Lipsky PE
- (2009). Translational aspects on the role of B-cells in autoimmune diseases. "From bench to bedside" and "from bed to benchside". Z Rheumatol. 68(5):364-9
Mei H, Dörner T
- B cells in autoimmunity. Arthritis Res Ther. 2009;11(5):247
Dörner T, Jacobi AM, Lipsky PE
- Biomarkers as tools for improved diagnostic and therapeutic monitoring in systemic lupus erythematosis. Arthritis Res Ther. 2009;11(6):255
Smith MF Jr, Hiepe F, Dörner T, Burmester G
- (2010). HLA-DRhigh/CD27high plasmablasts indicate active disease in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis: 69: 305-8
Jacobi A.M., Mei H., Hoyer B.F., Mumtaz I.M., Thiele K., Radbruch A., Burmester G.R., Hiepe F. & Dörner T.
- (2010). Secondary immunization generates clonally related antigen-specific plasma cells and memory B cells. J Immunol.;185(5):3103-10
Frölich D, Giesecke C, Mei HE, Reiter K, Daridon C, Lipsky PE, Dörner T
- (2010). Steady state generation of mucosal IgA+ plasmablasts is not abrogated by B cell depletion therapy with rituximab. Blood. 116(24):5181-90
Mei HE, Frölich D, Giesecke C, Loddenkemper C, Reiter K, Schmidt S, Feist E, Daridon C, Tony HP, Radbruch A, Dörner T
- Abnormalities of B cell subsets in patients with systemic lupus erythematosus. J Immunol Methods. 2010 Jun 17
Dörner T, Jacobi AM, Lee J, Lipsky PE
- Current aspects of anti-CD20 therapy in rheumatoid arthritis. Curr Opin Pharmacol: 10 316-21
Jacobi AM, Dörner T
- Memory B and memory plasma cells. Immunol Rev. 2010 Sep;237(1):117-39
Yoshida T, Mei H, Dörner T, Hiepe F, Radbruch A, Fillatreau S, Hoyer BF
- Targeting B cells in immune-mediated inflammatory disease: a comprehensive review of mechanisms of action and identification of biomarkers.Pharmacol Ther. 2010 Mar;125(3):464-75
Dörner T, Kinnman N, Tak PP
- Therapy: Hydroxychloroquine in SLE: old drug, new perspectives. Nat Rev Rheumatol. 2010 Jan;6(1):10-1
Dörner T.
- Long-lived autoreactive plasma cells drive persistent autoimmune inflammation. Nat Rev Rheumatol. 2011 Mar;7(3):170-8
Hiepe F, Dörner T, Hauser AE, Hoyer BF, Mei H, Radbruch A
- Mechanisms of B cell autoimmunity in SLE. Arthritis Res Ther. 2011;13(5):243
Dörner T, Giesecke C, Lipsky PE
- SLE. In 2011: Deciphering the role of NETs and networks in SLE. Nat Rev Rheumatol: 8 68-70
Dörner T.
- High-throughput sequencing of the paired human immunoglobulin heavy and light chain repertoire. Nat Biotechnol. 2013 Jan 20. [Epub ahead of print]
Dekosky BJ, Ippolito GC, Deschner RP, Lavinder JJ, Wine Y, Rawlings BM, Varadarajan N, Giesecke C, Dörner T, Andrews SF, Wilson PC, Hunicke-Smith SP, Willson CG, Ellington AD, Georgiou G
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nbt.2492)
