Die funktionelle Rolle von ATF4 bei der physiologischen und entzündungsinduzierten zellulären Seneszenz von Oligodendrozyten

• Antragstellerin: Professorin Dr. Tanja Kuhlmann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 521608544

Multiple Sklerose ist die häufigste demyelinisierenden Erkrankung des zentralen Nervensystems und eine der häufigsten Ursachen für eine permanente Behinderung bei jungem Erwachsenen. Die schubhafte Phase der Erkrankung kann relativ erfolgreich durch eine Reihe von immunmodulatorischen Medikamenten behandelt werden, die entweder die Aktivierung und Proliferation von Lymphozyten bzw. die Überquerung der Blut-Hirn-Schranke durch diese Zellen hemmen. Die Behandlung der progredienten Krankheitsphase stellt aber aufgrund von fehlenden therapeutischen Optionen weiterhin eine große Herausforderung dar. Ein Grund für die limitierten Behandlungsoptionen ist unser nach wie vor begrenztes Verständnis der der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen, die zur Krankheitsprogression führen. Aktuelle Konzepte gehen davon aus, dass eine Kombination aus persistierender fokaler und diffuser Entzündung im ZNS sowie ein Nachlassen von Kompensationsmechanismen wie der Remyelinisierung zur Krankheitsprogression beitragen. Darüber hinaus spielen wahrscheinlich weitere Faktoren, wie das Alter des Patienten eine Rolle. Basierend auf unpublizierten Ergebnissen möchten wir hier folgende Hypothesen untersuchen: 1.) Chronische Entzündung im Hirn von MS-Patienten führt zu einer beschleunigten zellulären Seneszenz, einer verschlechterten Funktion und zu einem Zelltod von Oligodendrozyten und 2.) ATF4 ist ein wichtiger Treiber der physiologischen sowie der entzündungsmediierten zellulären Seneszenz von Oligodendrozyten. Um unsere Fragen zu beantworten, verwenden wir direkt konvertierte humane Oligodendrozyten, primäre oligodendrogliale Mauskulturen, ein demyelinisierendes Tiermodell sowie spatial trancriptomics zur Untersuchung menschlicher Gewebeschnitte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen