Transkriptionelle Deaktivierung des braunen Fettgewebes

• Antragstellerin: Anna Sophia Kirstein
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 520412725

Braunes Fettgewebe ist wegen der Fähigkeit, Energie als Wärme freizusetzen, ein vielversprechender Ansatzpunkt für die Therapie von Stoffwechselerkrankungen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit. Gut erforscht ist bereits, wie die Wärmeproduktion (Thermogenese) und damit ein erhöhter Energieverbrauch, nach Kälteeinwirkung über β-adrenerge Rezeptoren aktiviert wird. Allerdings zeigten frühere klinische Studien zur Adipositasbehandlung mit β-adrenergen Agonisten eine begrenzte Wirksamkeit und starke Nebenwirkungen. Kaum erforscht ist dagegen, wie es bei wärmeren Temperaturen zur Deaktivierung braunen Fettgewebes kommt. Das Ziel dieses Projekts ist es, die transkriptionellen Mechanismen aufzudecken, die zur Deaktivierung braunen Fettgewebes führen, um so neue Ansatzpunkte für die Adipositastherapie zu finden. In diesem Zusammenhang wurden die Transkriptionsregulatoren Inhibitor of DNA Binding 1 (Id1) und Id3 am Center for Basic Metabolic Research (CBMR) in Kopenhagen identifiziert. Id1 und Id3 sind damit interessante Kandidaten für frühe Transkriptionsregulatoren, da bekannt ist, dass Id-Proteine Transkriptionsfaktoren binden und inhibieren. Da die Bindungspartner von Id1 und Id3, sowie ihre Rolle im braunen Fettgewebe, bisher unbekannt sind, ist das Ziel des Projekts die Bedeutung der beiden Faktoren bei der Regulation der Aktivität braunen Fettgewebes zu untersuchen. Folgendes Vorgehen ist geplant: 1) Aktivierung von Id1 und Id3 in braunem Maus-Fettgewebe mittels rekombinanten Adeno-assoziierten Viren (rAAV) und die Analyse der Auswirkungen auf dessen Deaktivierung mittels RNA-Sequenzierung. 2) Identifizierung der Bindungspartner von Id1 und Id3 in braunen Fettzellen über Co-Immunopräzipitation und Proteomikanalyse, um die Ziel-Transkriptionsfaktoren zu finden und auf mechanistischer Ebene zu verstehen, wie Id1 und Id3 die Deaktivierung braunen Fettgewebes beeinflussen. 3) Untersuchung des Effekts einer ID1- und ID3-Herunterregulierung mittels siRNA bzw. einer Induktion mittels CRISPR-Aktivierung (CRISPRa) in humanen braunen Fettzellen, um die Auswirkungen auf den Energieverbrauch im humanen Modellsystem zu testen. Angesichts der hohen Prävalenz, des Metabolischen Syndroms, ist die Identifizierung von pharmakologischen Zielen für dessen Behandlung von großer Bedeutung. Das Projekt wird das grundlegende Verständnis der Deaktivierung braunen Fettgewebes erweitern und birgt damit therapeutisches Potenzial zur Adipositasbehandlung.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Dänemark
• Gastgeber: Professor Dr. Brice Emanuelli