Charakterisierung der Neuron-Glia-Kommunikation im somatosensorischen Kortex während neuropathischer Schmerzen

• Antragsteller: Dr. Rangel Leal Silva
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 519990994

Chronische Schmerzen sind eine häufige Quelle für Behinderungen, verursachen hohe Gesundheitskosten und vermindern die Lebensqualität betroffener der Menschen erheblich. Sie führen zu langanhaltenden Veränderungen der neuronalen Aktivität (Neuroplastizität), die normalerweise durch Entzündungen, Läsionen oder Erkrankungen im somatosensorischen Nervensystem ausgelöst werden. Jüngste Studien legen nahe, dass Astrozyten an der Neuroplastizität beteiligt sind, die mit der Entwicklung chronischer Schmerzen verbunden ist. Es bleibt jedoch unklar, wie Astrozyten an diesem Prozess beteiligt sind und ob Astrozyten die Funktion neuronaler Subtypen bei chronischen Schmerzen differenziell regulieren können. Unsere vorläufigen Daten deuteten darauf hin, dass Astrozyten im primären somatosensorischen (S1) Kortex eine entscheidende Rolle bei der Auslösung chronischer Schmerzen spielen könnten. Wir führten eine Ca2+-Bildgebung mittels 2-Photonen-Mikroskopie an transgenen Mäusen durch, die den Ca2+-Sensor mGCaMP3 in Astrozyten exprimierten, und stellten fest, dass Astrozyten während neuropathischer Schmerzen eine abweichende Ca2+-Kinetik entwickeln. Ca2+-Transienten in Astrozyten werden hauptsächlich durch Neurotransmitter und Neuromodulatoren ausgelöst, indem sie astrozytische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aktivieren. Nach der Analyse ihrer Expression in Astrozyten fanden wir heraus, dass die am höchsten exprimierten GPCRs in Astrozyten Gi-gekoppelte Rezeptoren (Gi-GPCRs) sind. Bei selektiver Aktivierung von Gi-GPCRs in den kortikalen S1-Astrozyten unter Verwendung von Chemogenetik induzierte wurde eine langfristige mechanische Hyperalgesie bei Mäusen induziert. Dies deutet darauf hin, dass die Aktivierung kortikaler Astrozyten dauerhafte Veränderungen in neuronalen Schaltkreisen hervorrufen kann, die an der Schmerzempfindung im S1-Kortex beteiligt sind. Um den Mechanismus hinter der Astrozyten-induzierten Neuroplastizität im S1-Kortex besser zu verstehen, schlagen wir vor, funktionelle und strukturelle Veränderungen in den kortikalen Neuroschaltkreisen zu untersuchen, indem wir hoch aktuelle Technologien kombinieren Spitzentechnologien wie in vivo-Elektrophysiologie-Siliziumsonden, und chronische 2-Photonen-Mikroskopie bei wachen Mäusen kombinieren, genetisch kodierte Ca2+-Sensoren, Chemogenetik und Transkriptomanalyse. Zusammenfassend konzentriert sich unser Projekt auf die Identifizierung und Charakterisierung der durch Astrozyten im Cortex während chronischer Schmerzen induzierten Veränderungen in verschiedenen neuronalen Subtypen und die Identifizierung möglicher therapeutischer Angriffspunkte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Claudio Acuna Goycolea, Ph.D.; Amit Agarwal, Ph.D.; Professor Alexander Groh, Ph.D.