Funktion und Bedeutung des Transkriptionsfaktors ZNF341 in Lymphozyten

• Antragsteller: Professor Dr. Bodo Grimbacher
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 519635399

Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) ist ein zentraler Regulator der Immunhomöostase. Der STAT3-Spiegel wird streng kontrolliert, und eine Beeinträchtigung von STAT3 trägt zu verschiedenen Krankheiten bei, darunter das monogene autosomal-dominante Hyper-Immunglobulin-E (IgE)-Syndrom (AD-HIES), das durch wiederkehrende und schwere bakterielle Infektionen der Haut und der Nebenhöhlen, chronische Dermatitis, erhöhte IgE-Serumwerte und Bindegewebsanomalien gekennzeichnet ist. Der Zinkfinger-Transkriptionsfaktor ZNF341 wurde als Regulator von STAT3 identifiziert, da Patienten mit homozygoten Nonsense-Mutationen in ZNF341 ähnliche Merkmale wie HIES-Patienten aufweisen. Der Wildtyp von ZNF341 bindet an den STAT3-Promotor und aktiviert diesen, während die mutierten Varianten eine beeinträchtigte Transkriptionsaktivierung aufweisen, was teilweise auf eine fehlende Kerntranslokation zurückzuführen ist. Die Zellen von ZNF341-Patienten weisen niedrigere Basalwerte von STAT3-mRNA und -Protein auf, und die STAT3-Phosphorylierung ist stark beeinträchtigt, nachdem die Zellen mit spezifischen Zytokinen aktiviert wurden. Wie bei Patienten mit dominant negativen STAT3-Mutationen fehlen auch bei Patienten mit ZNF341-Mangel T-Helfer 17 (Th17)-Zellen, und die Th17-Differenzierung ist beeinträchtigt. Daher wurde STAT3 als ein Hauptzielgen des Transkriptionsfaktors ZNF341 identifiziert, was zu unzureichenden STAT3-Spiegeln und damit zu einem STAT3-ähnlichen Phänotyp bei Patienten mit homozygoten ZNF341-Mutationen führt. Um die durch ZNF341-Mutationen verursachten molekularen Defekte und die Auswirkungen auf die Regulation weiterer Zielgene zu entschlüsseln, ist eine detaillierte Analyse des Expressionsprofils in ruhenden Zellen und unter Zytokinstimulation erforderlich. Daher schlagen wir in diesem Projekt vor, die Funktion des Transkriptionsfaktors ZNF341 zu untersuchen, indem wir ZNF341-Interaktionspartner identifizieren, die Transkriptionsaktivität von ZNF341 durch Validierung potenzieller Zielgene analysieren und die Transkriptionsaktivität von ZNF341 auf Chromatinebene bewerten. Schließlich werden wir die Regulierung von ZNF341 untersuchen, indem wir analysieren, wie die ZNF341-Expression reguliert wird und inwieweit die ZNF341-abhängige STAT3- und STAT1-Signalgebung durch Zytokinstimulation beeinflusst werden kann. Daher erwarten wir, mit diesem Vorschlag die biologische Rolle von ZNF341 in Lymphozyten zu entschlüsseln, was in Zukunft helfen wird, potenzielle Therapien für Patienten mit ZNF341-Mutationen zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen