Genetische Einflussfaktoren die zur Resistenz gegen Inotuzumab-ozogamicin bei Akuter Lymphatischer Leukämie beitragen

• Antragstellerin: Dr. Carolin Escherich
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 519605261

Therapieoptimierungsstudien für die Behandlung von Akuter Lymphatischer Leukämie (B-ALL) haben zu einer beachtlichen Prognoseverbesserung geführt. Die Behandlung von Hoch-Risiko Subtypen oder bei einem Rückfall stellen jedoch weiterhin eine Herausforderung dar. Neue Therapieansätze sind erforderlich, um den Behandlungserfolg und die Prognose weiter zu verbessern. Inotuzumab-Ozogamicin ist eine dieser neuen Therapieoptionen, die in der Behandlung von Hoch-Risiko B-ALL an Bedeutung gewinnt. Es handelt sich dabei um eine Immuntherapie mit einem Antikörper-Zytostatika Konjugat. Der Antikörper ist gegen CD22 gerichtet, einem Oberflächenprotein, dass spezifisch von lymphatischen Zellen der B-Linie exprimiert wird. An den Antiköper ist das Zytostatikum Calicheamicin gekoppelt. Nach Bindung von CD22 wird der der Antikörper-Komplex internalisiert und Calicheamicin freigesetzt. Anschließend gelangt Calicheamicin in den Zellkern und verursacht dort DNA-Doppel-Strang Brüche, wodurch CD22-positive Zellen in Apoptose gehen. In klinischen Studien konnte ein hervorragendes Ansprechen auf die Behandlung mit Inotuzumab-Ozogamicin bei rezidivierter oder refraktärer B-ALL gezeigt werden. Dennoch gibt es Patienten, die ein unzureichendes Ansprechen zeigen oder ein erneutes Rezidiv erleiden. Um die genomischen Einflussfaktoren auf die Behandlung mit Inotuzumab-Ozogamicin zu erfassen, haben wir ein genom-scale CRISPR/Cas9-Knockout-Screening mit der B-Zell Vorläufer-Zelllinie Nalm6 durchgeführt. Mit dieser Methode haben wir den Verlust von CD22 Expression und den Verlust von DNA-Nukleotidylexotransferase (DNTT) Expression als die wichtigsten Resistenzmechanismen identifiziert. Der Verlust von CD22 Expression, dem Zielmolekül von Inotuzumab-Ozogamicin, ist in diesem Kontext beschrieben. Im Gegensatz dazu ist wenig über den Zusammenhang von DNTT-Expression und Chemotherapie Ansprechen bekannt. Vorläufige Ergebnisse aus in-vitro Experimenten bestätigen, dass der Verlust von DNTT Expression einen Überlebensvorteil während der Inotuzumab-Ozogamicin Behandlung bewirkt. Die DNTT Expression bei B-ALL Patienten und ex-vivo Inotuzumab-Ozogamicin Sensitivität korreliert ebenfalls. Mit diesem Projekt möchten wir (1) den molekularen Mechanismus beschreiben, mit dem die DNTT Expression das Ansprechen auf Inotuzumab-Ozogamicin bedingt und (2) den Zusammenhang zwischen DNTT-Expression und Inotuzumab-Ozogamicin Ansprechen bei B-ALL-Patienten untersuchen, um dessen Nutzen als prädiktiven Biomarker zu bewerten.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Dr. Jun Yang