Entschlüsselung der Rolle und des Mechanismus des ferroptotischen Zelltods in homöostatischen Kupffer-Zellen embryonaler Abstammung während der NASH-Entwicklung

• Antragsteller: Dr. Janusz von Renesse
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 519224235

Wir stellen die Hypothese auf, dass der neu entdeckte programmierte Zelltodmechanismus Ferroptose ein zentraler Regulator für den Verlust von Kupffer-Zellen während der Entwicklung von NASH ist und dass seine Hemmung das Fortschreiten der NASH lindern kann. Kupffer-Zellen sind wichtige Regulatoren der Leberentzündung und dienen der Aufrechterhaltung der Homöostase. Die Entwicklung von NASH führt zum Verlust von Kupffer-Zellen und zur Rekrutierung von Makrophagen, die aus Monozyten hervorgehen und Leberentzündung sowie Fibrose fördern. Der zugrundeliegende Mechanismus des Kupffer-Zelltods ist jedoch noch nicht geklärt.Ferroptose ist ein regulierter Zelltodmechanismus, der durch eisenabhängige Lipidperoxidation ausgelöst wird. Die Anhäufung toxischer Lipidspezies ist ein Kennzeichen von NASH, und erhöhte Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) Level sind in den betroffenen Lebern häufig zu finden. Kupffer-Zellen sind Phagozyten, die große Mengen an lipidbeladenen, sterbenden Hepatozyten aufnehmen und aufgrund ihrer hämophagozytären Rolle im Eisenstoffwechsel hohe Eisenmengen akkumulieren können. In-vitro-Ergebnisse deuten darauf hin, dass entzündliche Makrophagen im Vergleich zu alternativ aktivierten Makrophagen eine geringere Ferroptose-Empfindlichkeit aufweisen. Aufgrund dieser Beobachtungen stellen wir die Hypothese auf, dass die Ferroptose ein zentraler Mechanismus ist, der für den Verlust von Kupffer-Zellen in der NASH verantwortlich ist, und dass eine Inhibition des Verlusts regulatorischer Kupffer-Zellen das Fortschreiten von NASH lindern könnte.Um die Rolle der Ferroptose, ihren Einfluss auf den Makrophagenpool bei der Entwicklung der NASH und die zugrundeliegenden Stoffwechselwege zu entschlüsseln, ist unser Ziel die folgenden drei Fragen zu beantworten:● Wie anfällig sind Kupffer-Zellen für Ferroptose, und wie verändert sich diese Anfälligkeit mit zunehmender Steatose und NASH-Entwicklung?● Kann eine Modulation der Ferroptose der Kupffer-Zellen das Fortschreiten der NASH abschwächen, und wie wirkt sich dieser Eingriff auf das Immuninfiltrat aus?● Welche Stoffwechselwege werden in der NASH-Mikroumgebung aktiviert, die den Weg für die Ferroptose-Induktion ebnen?

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Gastgeber: Professor Ping-Chih Ho, Ph.D.