Der erste ganzheitliche, molekulare Multi-Level-Modellierungsansatz zur Enträtselung des Transkriptreguloms von menschlichen Geweben und darüber hinaus

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Gruber
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517370297

Der Expressionslevel spezifischer Transkriptisoformen hängt von einer Vielzahl von Regulatoren ab, darunter epigenetische Regulatoren, Transkriptionsfaktoren, Splicingfaktoren, 3'-Prozessierungsfaktoren, sowie microRNAs und einer Reihe von RNA-bindenden Proteinen, welche die Stabilität und Lokalisierung von Transkripten regulieren. Im Menschen gibt es mehrere tausend solcher Regulatoren, was die Dekonvolution von Expressionsänderungen der Transkriptisoformen in die einzelnen Faktoren, welche zu bestimmten Transkriptionsmustern beigetragen haben, zu einem nicht trivialen Problem macht. Nachdem es keine experimentellen Methoden gibt, die dazu in der Lage sind, die Aktivität aller potentiell involvierten Regulatoren gleichzeitig zu messen, war die Entwicklung von datenwissenschaftlichen Verfahren, welche die Ableitung von Regulatoren aus Expressionsänderungen ermöglichen in den vergangenen Jahren eine der großen Herausforderungen für die Forschung. Obwohl die Transkriptexpression durch eine Vielzahl molekularer Prozesse reguliert wird, betrachten aktuelle Modellierungsansätze typischerweise nur eine spezifische Ebene der Regulation, wie zum Beispiel die Transkription oder das Splicing. Aus diesem Grund ist es schwierig, die Ergebnisse der verfügbaren Ansätze zu kombinieren, um ein ganzheitliches Bild der beteiligten molekularen Prozesse zu erlangen. Im Rahmen dieses Projektes werden wir das erste, vereinheitlichte, molekulare Multi-Level-Modellierungssystem namens TIERI-pro entwickeln, das alle Prozesse integriert, die maßgeblich an der Expressionsregulation von Transkriptisoformen beteiligt sind. TIERI-pro (Abkürtzung für: Transcript Isoform Expression Regulation Impact-profiler) wird Standard-RNA-Sequenzierungsdaten (RNA-seq) verwenden, um jene Sequenzmotive zu identifizieren, welche die Transkriptisoformenexpression regulieren, sowie deren Positionsabhängigkeit relativ zu Transkriptionsstartstellen, Splicingstellen, 3'-Prozessierungsstellen, sowie 3′untranslatierten Regionen. Durch die Anwendung von TIERI-pro auf einen großen Datensatz, welcher 32 Gewebe umfasst, werden wir die erste umfassende Identifikation und Charakterisierung von regulatorischen Sequenzelementen erstellen, welche die gewebespezifische Transkriptisoformenexpression beim Menschen regulieren. Zusätzlich werden wir die interessantesten Ergebnisse unter Verwendung von orthogonalen Datensätzen validieren. Um TIERI-pro der wissenschaftlichen Gemeinschaft zur Verfügung zu stellen, werden wir einen Webdienst implementieren, der es ermöglicht, TIERI-pro vollautomatisch für jeden Standard-RNA-Sequenzierungsdatensatz von Interesse ausführen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen