Rolle der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren in pulmonalen Hypertonie

• Antragsteller: Professor Dr. Ralph Schermuly
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515358308

Untersuchung der Rolle der G-Proteingekoppelten Rezeptoren GPRC5B, P2Y2, GPR4 und GPR21 bei der Entwicklung und Behandlung der pulmonalen Hypertonie. G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) spielen bei der Therapie kardiopulmonaler Erkrankungen eine herausragende Rolle und stellen mit über 1000 verschiedenen Mitgliedern die größte Proteinsuperfamilie dar. Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine Erkrankung der Lungengefäße, die alle Gefäßschichten betrifft und durch Erhöhung des pulmonalarteriellen Druckes zu einer Belastung des rechten Herzens führt. Unbehandelt führt diese Erkrankung zum Tod durch Rechtsherzversagen. In der Vergangenheit wurden zahlreiche Medikamente entwickelt, die als Agonisten oder Antagonisten von GPPCRs bei der PAH eingesetzt werden. In ersten Untersuchungen an humanen Zellen und Geweben von PAH Patienten identifizierten wir neue differentiell regulierte GPCRs, deren Rolle in diesem Projekt weiter untersucht werden soll. Mittels GPCR spezifischer Mikroarrays und Sequenzierungsuntersuchungen identifizierten wir vier neue GPCRs (GPRC5B, GPR4, GPR21 und P2Y2) und drei G-Proteinen (GNA11, GNA14 und GNG2), die bei Patienten signifikant verändert sind und doch nicht im Bereich der PAH-Forschung untersucht wurden. Bisher haben wir erste Untersuchungen zur Rolle des purinergen Rezeptors P2Y2 in humanen pulmonal arteriellen Endothel- und glatten Muskelzellen (HPAECs bzw. HPASMCs) durchgeführt. Der endotheliale P2Y2 Rezeptor ist dabei an einer erhöhten NO-Sekretion beteiligt. Die Aktivierung von P2Y2 in der der glatten Muskulatur mit dem Agonisten MRS2768 senkt zusätzlich die Proliferationsrate der IPAH-HPASMCs und soll daher weitergehend untersucht werden. Die Funktion der Rezeptoren GPRC5B, GPR4 und GPR21 wurde erst kürzlich nachgewiesen und deren spezifische Liganden, die im Bereich der pulmonalen Hypertonie noch nicht untersucht wurden, stehen für weitere Untersuchungen zur Verfügung (compound 3b und GRA2). Die vier vielversprechenden GPCRs und ihre Liganden (GPRC5B ohne Liganden, GPR4 und seine compound 3b, GPR21 und sein Ligand GRA2 sowie P2Y2 und sein Ligand MRS2768) zusätzlich zu GNA11, GNA14 und ihren Liganden (FR900359, YM-254890 und WU-07047) sollen in in-vitro und ex-vivo untersucht werden (isolierte intrapulmonale arterielle Ringe, isolierte perfundierte Mäuselunge). Für den in-vivo Ansatz werden endothelspezifische und glatte muskelspezifische induzierte P2Y2 und GPRC5B Knockout-Mäuse eingesetzt, um die Rolle der genannten Zielproteine in den verschiedenen Zelltypen zu evaluieren. Zusammenfassend wäre diese Studie nach unserem besten Wissen, die erste umfassende Studie für PAH-G-Proteine und PAH-GPCRs mit dem Ziel, bessere Bedingungen und neue Behandlungsmöglichkeiten für PAH-Patienten zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen