Beeinflussung post-ischämischer Thromboinflammation durch kleine extrazelluläre Vesikel mesenchymaler Stromazellen

• Antragsteller: Professor Dr. Bernd Giebel; Professor Dr. Dirk M. Hermann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 514990328

Vor dem Hintergrund ihrer erholungsfördernden Effekte in präklinischen Schlaganfallmodellen verstärken sich Bestrebungen, kleine extrazelluläre Vesikel mesenchymaler Stromazellen (MSC-sEVs) zügig in klinische Proof-of-Concept-Studien zu übertragen. Trotz zunehmender Wirksamkeitsdaten in Tiermodellen ist unser Wissen hinsichtlich der Wirkmechanismen und Wirkorte von MSC-sEVs jedoch noch sehr begrenzt. An Mäusen mit Normolipidämie bzw. ernährungsbedingter Hyperlipidämie, einem die postischämische Neuroinflammation verstärkenden, klinisch relevanten vaskulären Risikofaktor, wollen wir immunmodulatorische Mechanismen charakterisieren, die die postischämische Erholung des Hirngewebes durch MSC-sEVs nach intraluminaler Okklusion der mittleren Hirnarterie vermitteln. Immunantworten werden im Blut, in den zerebralen Mikrogefäßen und im Gehirn durch Durchflusszytometrie, Histochemie und 3D-Lichtblattmikroskopie charakterisiert. Zielzellen von MSC-sEVs sollen sowohl in vitro als auch in vivo durch die Aufnahme Farbstoff-markierter bzw. durch CD63-mCherry oder CRE-Rekombinase beladender sEVs genetisch manipulierter klonaler immortalisierter MSCs identifiziert werden. Zur Aufklärung der Mechanismens, über die MSC-sEVs ihre therapeutischen Effekte erzielen, werden identifizierte Zielzellen für die Erstellung globaler Expressionsprofile isoliert. Ebenso werden Proteomprofile eingesetzter MSC-sEVs erstellt. Mithilfe Antikörper-vermittelter oder pharmakologischer Studien werden wir die Thrombozytenaggregation und/oder hiermit verbundene Immunzellantworten funktionell deaktivieren. Hierdurch werden thromboinflammatorische Prozesse charakterisiert, die durch MSC-sEVs beeinflusst werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen