Die genetische Basis der Resilienz bei der Hereditären Spastischen Spinalparalyse SPG4

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Stephan Ossowski, Ph.D.; Professorin Dr. Rebecca Schüle
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 514208594

Die Hereditäre Spastische Spinalparalyse (HSP) Typ SPG4 ist die häufigste Form der HSP. Sie manifestiert sich durch eine zunehmende spastische Lähmung der Beine, hervorgerufen durch eine Pyramidenbahndegeneration. SPG4 wird durch autosomal-dominante Mutationen im SPAST-Gen verursacht.Versuche, kausale oder erkrankungsmodifizierende Therapien für die SPG4 zu entwickeln, sind bislang an der Heterogenität des Mutationsspektrums mit einer Vielzahl privater Mutationen sowie einer komplexen Erkrankungsbiologie gescheitert.Das Erkrankungsalter der SPG4 ist in hohem Maße variabel und reicht von kongenitalen Manifestationen bis ins hohe Lebensalter. Die zugrundeliegende SPAST-Mutation kann diese Variabilität nicht ausreichend erklären, da höchst diskordante Erkrankungsalter auch innerhalb von SPG4-Familien beobachtet werden.Wir postulieren, dass ein Fokuswechsel von einer Risikobetrachtung hin zur Resilienz – genomischen Faktoren also, die eine unauffällige motorische Funktion trotz Präsenz einer pathogenen SPAST-Variante bis ins hohe Alter erlauben – eine Chance darstellen, neue therapeutische Ansätze für die SPG4 zu entwickeln und uns ein besseres Verständnis der Prozesse ermöglichen, die für Funktionsfähigkeit und Langlebigkeit von zentralen Motoneuronen relevant sind.Wir werden drei komplementäre Strategien einsetzen, um genomische Resilienzfaktoren zu identifizieren: (1) Kohortenbasierter „extreme phenotype“ Ansatz. Hierfür werden wir extreme Phänotypen, also Individuen mit sehr frühem oder sehr spätem Erkrankungsbeginn aus einer Kohorte von 1300 SPG4 Indexpatienten auswählen und genom-/transkriptombasierte Assoziationsstudien durchführen. (2) Diskordante Familien. Um den Einfluss der zugrundeliegenden SPAST-Variante zu kontrollieren, werden wir Trios mit diskordantem Erkrankungsbeginn (> 20 Jahre Differenz im Erkrankungsbeginn zwischen Elternteil und Kind) auswählen und familienbasierte Assoziationsstudien unter verschiedenen Modellannahmen durchführen. (3) In einer großen SPG4-Familie mit > 90 Familienangehörigen in 5 Generationen werden wir die oben erwähnten Methoden auf den gegebenen Kontext anpassen.Kandidatenvarianten aus allen drei Ansätzen werden anschließend in einer unabhängigen Kohorte von ca. 800 SPG4-Indexpatienten validiert, die Auswirkung auf andere Untertypen der HSP evaluiert und die funktionellen Auswirkungen von Kandidatenvarianten in Zellmodellen untersucht.Wir hoffen, in diesem Projekt genomische Varianten zu identifizieren, die die Resilienz gegenüber den Auswirkungen pathogener SPAST-Varianten (und potentiell anderer HSP-assoziierter Gendefekte) erhöhen. Solche Varianten stellen hervorragende Ansatzpunkte für die Entwicklung erkrankungsmodifizierender Therapien dar, von denen eine große Zahl von Betroffenen dieser ansonsten nicht gezielt behandelbaren progredienten Erkrankungen profitieren könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen