Identifizierung von epigenetischen Regulierungsmechanismen, welche die Reaktion von Leberduktalzellen auf Schädigungen steuern

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Andreas Dahl; Dr. Meritxell Huch
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 514150034

Die Leber ist ein hervorragendes Modell für ein ruhendes Gewebe, an dem die Mechanismen der Regeneration und ihre Veränderungen bei Krankheiten untersucht werden können. Nach einer Amputation hat sie eine praktisch unbegrenzte Regenerationsfähigkeit. Bei toxischen Verletzungen (z.B. Alkohol) jedoch ist ihre Regenerationsfähigkeit eingeschränkt, was zu Narbenbildung oder Krebs führt. Eine Schlüsselfrage ist: Welche molekularen Mechanismen regeln Regeneration versus Krankheit? Während der Leberregeneration verändern differenzierte Epithelzellen (Hepatozyten und Duktalzellen) ihren Zustand, um Proliferation und Differenzierung zu aktivieren. Wir haben kürzlich gezeigt, dass adulte duktale Leberzellen während dieses Wechsels von der Ruhephase zur Aktivierung eine tiefgreifende epigenetische Umprogrammierung durchlaufen, bei der sich das Methylierungs-Profil von mehr als 3.000 Genen ändert. Allerdings vermehren sich nur einige Zellen. Wir stellen die Hypothese auf, dass der intrinsische epigenetische Zustand der Zelle ihre Reaktion auf eine Schädigung bestimmen könnte. Dabei weisen einige Zellen epigenetische Voraussetzungen auf, welche sie zur Regeneration prädisponieren, während andere die Regeneration der Zellen verhindern. Angesichts der massiven epigenetischen Neuverdrahtung, scheint es wahrscheinlich, dass einige Loci das "Gedächtnis" eines Schadensreparaturereignisses bewahren, welches das Potenzial für eine zukünftige Reaktivierung der Zelle verändert. Daher stellen wir auch die Hypothese auf, dass Zellen, die wiederholten Schäden ausgesetzt sind, durch solche "Erinnerungen" ihre Regenerationsfähigkeit erschöpfen, was zu Krankheiten führen könnte. In diesem Projekt wollen wir die regulatorischen Elemente (z. B. Transkriptionsfaktoren, epigenetische Regulatoren) und molekularen Pfade identifizieren, die sich während der Regeneration verändern und die für die Unterschiede zwischen Regeneration und Krankheit verantwortlich sein könnten. Ziel 1: zeitaufgelösten Karten der transkriptionellen und epigenetischen Profile derselben Leberzelle während der verschiedenen Phasen der Schadensbehebung (von der Ruhephase bis zur Wiederherstellung) in drei verschiedenen Arten von Leberschädigungsmodellen erstellen; Ziel 2: Genkandidaten / genomischen Loci / Pfade, die an Reparatur und Krankheit beteiligt sind, sowie Loci, die das "Gedächtnis" eines Regenerationsereignisses bewahren, identifizieren. Dies erfolgt durch Vergleich der transkriptionellen und epigenetischen Landschaft der Zellen in verschiedenen Schadensmodellen und Phasen der Schadensreparaturreaktion; Ziel 3: einige der in Ziel 2 ermittelten Kandidaten in Leber-Organoiden, bei denen wir in den letzten Jahren Pionierarbeit geleistet haben, und in vivo in Tiermodellen mit Leberschäden validieren. Ein vertieftes Verständnis der molekularen Mechanismen, die die Geweberegeneration vorantreiben, und ihrer Deregulierung bei Krankheiten birgt das Potenzial, neue Prinzipien der Leberbiologie aufzudecken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen